Τα δίκτυα αποκαλύπτουν τις συνδέσεις της νόσου
Ο Στέφαν Θέρνερ είναι φυσικός, όχι βιολόγος. Αλλά πριν από λίγο καιρό, το αυστριακό εθνικό γραφείο συμψηφισμού ασφάλισης υγείας ζήτησε από τον Θέρνερ και τους συναδέλφους του στο Ιατρικό Πανεπιστήμιο της Βιέννης να εξετάσουν κάποια δεδομένα για αυτούς. Τα δεδομένα, όπως αποδείχθηκε, ήταν τα ανώνυμα αρχεία ιατρικών αξιώσεων - κάθε διάγνωση που έγινε, κάθε θεραπεία που δόθηκε - στο μεγαλύτερο μέρος της χώρας, που αριθμεί περίπου 8 εκατομμύρια ανθρώπους. Το ερώτημα ήταν αν θα μπορούσε να συνεχιστεί το ίδιο επίπεδο περίθαλψης εάν, όπως συνέβη πρόσφατα στην Ελλάδα, το ένα τρίτο της χρηματοδότησης εξατμιζόταν. Αλλά ο Θέρνερ σκέφτηκε ότι υπήρχαν και άλλες, βαθύτερες ερωτήσεις στις οποίες τα δεδομένα θα μπορούσαν επίσης να απαντήσουν.
Σε μια πρόσφατη εργασία στο New Journal of Physics, ο Thurner και οι συνάδελφοί του Peter Klimek και Anna Chmiel ξεκίνησαν εξετάζοντας τον επιπολασμό 1.055 ασθενειών στο συνολικό πληθυσμό. Διεξήγαγαν στατιστικές αναλύσεις για να αποκαλύψουν τον κίνδυνο να έχουν δύο ασθένειες μαζί, εντοπίζοντας ζεύγη ασθενειών για τις οποίες το ποσοστό των ατόμων που είχαν και τα δύο ήταν υψηλότερο από το αναμενόμενο εάν οι ασθένειες δεν ήταν συσχετισμένες - με άλλα λόγια, ένας ασθενής που είχε μια ασθένεια ήταν πιο πιθανό από τον μέσο άνθρωπο να έχει το άλλο. Εφάρμοσαν στατιστικές διορθώσεις για να μειώσουν τον κίνδυνο δημιουργίας ψευδών συνδέσεων μεταξύ πολύ σπάνιων και πολύ κοινών ασθενειών, καθώς τυχόν σφάλματα στη διάγνωση θα μεγεθύνονται σε μια τέτοια ανάλυση. Τέλος, η ομάδα παρουσίασε τα αποτελέσματά της ως ένα δίκτυο στο οποίο οι ασθένειες είναι κόμβοι που συνδέονται μεταξύ τους όταν τείνουν να εμφανίζονται μαζί.
Το στυλ της ανάλυσης έχει αποκαλύψει ορισμένους απροσδόκητους συνδέσμους. Σε μια άλλη εργασία, που δημοσιεύτηκε στον επιστημονικό ιστότοπο προεκτύπωσης arxiv.org, η ομάδα του Θέρνερ επιβεβαίωσε μια αμφιλεγόμενη σχέση μεταξύ του διαβήτη και της νόσου του Πάρκινσον, καθώς και μοναδικά μοτίβα για το πότε οι διαβητικοί αναπτύσσουν υψηλή αρτηριακή πίεση. Το άρθρο στο New Journal of Physics δημιούργησε πρόσθετες συνδέσεις τις οποίες ελπίζουν να διερευνήσουν περαιτέρω.
Τελικά, ο Thurner και ένας αυξανόμενος αριθμός άλλων ερευνητών ελπίζουν να χρησιμοποιήσουν αυτά τα δίκτυα ασθενειών για να δημιουργήσουν υποθέσεις σχετικά με το πώς λειτουργούν οι ασθένειες σε μοριακό επίπεδο. «Προκαλείται αυτή η ασθένεια από κάποιο γονίδιο;» είπε ο Θέρνερ. «Προκαλείται από ελάττωμα στο μεταβολικό δίκτυο; Οφείλεται σε περιβαλλοντικά πράγματα που επηρεάζουν ορισμένα γονίδια; Τέτοια πράγματα. Αυτός είναι ο στόχος."
Το έργο καθοδηγείται από τη συνειδητοποίηση ότι οι ασθένειες, όπως ορίζονται στην ιατρική, ακούγονται σαν τακτοποιημένες, διακριτές οντότητες, αλλά είναι πιο βρώμικες στην πραγματικότητα. Οι ασθένειες τείνουν να ορίζονται από τα συμπτώματά τους. Αλλά οι μοριακές ρίζες μιας ασθένειας μπορεί να έχουν βιολογικές επιδράσεις που ξεπερνούν κατά πολύ την τρέχουσα κατανόησή μας. Ορισμένες ασθένειες τείνουν να ακολουθούν άλλες ή έχουν υψηλά ποσοστά συννοσηρότητας, και παρόλο που δεν είναι σαφές το γιατί, μπορεί να οφείλεται στο ότι προέρχονται από σχετικές βιολογικές ατέλειες.
"Η ιδέα είναι ότι οι συνδέσεις σε κυτταρικό επίπεδο ενισχύονται σε επίπεδο πληθυσμού και εμφανίζονται ως συννοσηρότητα", δήλωσε ο Albert-László Barabási, φυσικός στο Northeastern University που έχει δημοσιεύσει αρκετές εργασίες ορόσημα σε αυτόν τον τομέα, συμπεριλαμβανομένου ενός άρθρου του 2009 στο PlOS Computational Biology που βοήθησε να εμπνεύσει τον Thurner, καθώς και μια ανασκόπηση του 2011 του πεδίου στο Nature Reviews Genetics. Χρησιμοποιώντας ένα δίκτυο ασθενειών, ένας ερευνητής μπορεί να προτείνει στους βιολόγους να αναζητήσουν νέα γονίδια ασθένειας που μοιράζονται μεταξύ των ασθενειών ένα και δύο, για παράδειγμα, όπου φαίνεται να υπάρχει ισχυρή σύνδεση.
Οι βιολόγοι συνήθως αναζητούν γενετικές συνδέσεις χρησιμοποιώντας μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα, οι οποίες συσχετίζουν στατιστικά γενετικούς δείκτες με ασθένεια. Αλλά στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ, μια άλλη ερευνητική ομάδα προσπαθεί να βρει τις ίδιες συνδέσεις χαρτογραφώντας δίκτυα πολύ διαφορετικού είδους:τα μοριακά δίκτυα που λειτουργούν σε ένα κύτταρο.
Δίκτυα ζωής
Το εσωτερικό ενός κυττάρου βράζει από δραστηριότητα, καθώς μικροσκοπικά μόρια, τεράστιες πρωτεΐνες και κλώνοι DNA ξεπλένονται ο ένας γύρω από τον άλλον κάνοντας τις δουλειές τους. Η επιχείρηση κάθε ηθοποιού είναι ένα σύνολο άλλων παραγόντων - μια πρωτεΐνη, για παράδειγμα, μπορεί να κόψει κομμάτια από άλλες πρωτεΐνες, να μεταφέρει μόρια γύρω ή να ξεκινήσει την παραγωγή του DNA. Παίρνει τα σημάδια του από άλλους ηθοποιούς, που μπορούν να το κάνουν να λειτουργεί πιο γρήγορα ή πιο αργά ή να το στείλουν σε μακρινές περιοχές όπου χρειάζεται.
Η λειτουργία του κυττάρου μπορεί να αποκτήσει έναν πολύ διαφορετικό χαρακτήρα εάν ακόμη και ένα μεμονωμένο μέλος αυτού του μοριακού κοινωνικού δικτύου αρχίσει να συμπεριφέρεται παράξενα. Σε λίγο, τα αποτελέσματα κυματίζουν προς τα έξω από το αρχικό ελάττωμα, προκαλώντας προβλήματα - ασθένεια - στο επίπεδο του οργανισμού. Μια ασθένεια είναι κατά κάποιο τρόπο απλώς μια έκφραση της υποβόσκουσας δυναμικής αυτής της κοινωνικής δομής. Ο Θέρνερ ελπίζει ότι τα δίκτυα ασθενειών του μπορούν τελικά να βοηθήσουν στην αποκάλυψη μερικών από αυτά τα ελαττώματα.
Και είναι εδώ στο υπομικροσκοπικό τέλος των πραγμάτων που ο Joseph Loscalzo, καθηγητής στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ και μακροχρόνιος συνεργάτης του Barabási, χαρτογραφεί το δικό του δίκτυο. Αυτός και η ομάδα του ξεκινούν συγκεντρώνοντας δεδομένα από πολλές βάσεις δεδομένων σχετικά με το ποιες πρωτεΐνες αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και πώς. Στη συνέχεια, χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο υπολογιστή, σκιαγραφούν το κοινωνικό δίκτυο μέσα σε ένα μέσο κύτταρο, συνδέοντας μεμονωμένα γονίδια και πρωτεΐνες μεταξύ τους, αν τύχει να αλληλεπιδράσουν. Η ομάδα του Loscalzo έχει δημιουργήσει ένα διάγραμμα με 13.460 πρωτεϊνικούς κόμβους και 141.296 συνδέσμους. (Αυτές οι αλληλεπιδράσεις πιθανώς αντιπροσωπεύουν μόνο περίπου το 20 έως 25 τοις εκατό του συνόλου, λέει ο Loscalzo, αλλά είναι μια αρχή.) Στη συνέχεια απομονώνουν μόνο τους κόμβους που έχουν στατιστικά συνδεθεί με μια δεδομένη ασθένεια. Ονομάζουν αυτό το σύνολο κόμβων ενότητα ασθένειας.
Μια ενότητα ασθένειας που έχουν μελετήσει είναι για την πνευμονική υπέρταση - υψηλή αρτηριακή πίεση στους πνεύμονες, η οποία μπορεί να προκαλέσει καρδιακή ανεπάρκεια. Εξέτασαν όλες τις μοριακές οδούς που πρότειναν ότι εμπλέκονται μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα. Στη συνέχεια μελέτησαν ποια μονοπάτια αναπτύσσονται πιο ενεργά σε ζωικά μοντέλα και σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση υπό στρες. Η ενότητα της νόσου τους αποκάλυψε ότι δύο πρωτεΐνες που προηγουμένως συνδέονταν με ορισμένες μορφές της νόσου αποτελούσαν μέρος της ίδιας μοριακής οδού και ότι συνεργάζονται για να προκαλέσουν σφάλματα στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, τα οποία μπορεί να συνδέονται με τα συμπτώματα της νόσου. Οι ερευνητές δημοσίευσαν τα ευρήματά τους στο περιοδικό Pulmonary Circulation.
Μια άλλη ενότητα εξετάζει τον διαβήτη τύπου 2. Οι ερευνητές έχουν συνδέσει τον διαβήτη με περίπου 200 σημεία στο γονιδίωμα μέσω μελετών συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα. «Τα πρώτα 18 περίπου από αυτά είναι πολύ σημαντικά, αλλά τα τελευταία 182 είναι ακριβώς στο περιθώριο», είπε ο Loscalzo. Αλλά στη ενότητα της νόσου, ήταν σαφές ότι μερικά από αυτά τα 182 γονίδια ήταν πολύ συνδεδεμένοι κόμβοι στο κοινωνικό δίκτυο, μια κατάσταση που μια μελέτη συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα από μόνη της δεν είναι εξοπλισμένη να αποκαλύψει. «Εξερευνήσαμε τρία από αυτά τα [γονίδια] τώρα και υπογραμμίζουν μονοπάτια που πιστεύεται ότι συνδέονται περιφερειακά με τον διαβήτη, αλλά ποτέ δεν αποδείχθηκαν με κανέναν προσεκτικό τρόπο», είπε.
Ο συνδυασμός των μοριακών δικτύων του Loscalzo με τα δίκτυα της νόσου του Thurner και του Barabási θα βοηθούσε στη δημιουργία μιας γέφυρας μεταξύ συσχέτισης και μηχανισμού. Εάν τα συννοσηρά νοσήματα μοιράζονται αλληλοκαλυπτόμενα μοριακά δίκτυα, οι ερευνητές θα μπορούσαν να χρησιμοποιήσουν τα δίκτυα για να κατανοήσουν τους βιοχημικούς μηχανισμούς πίσω από αυτά. Αυτά τα δύο είδη δικτύων, πολύ διαφορετικά ως προς τον τρόπο κατασκευής τους, ενώνονται μόνο από την ιδέα ότι τα δεδομένα μπορούν να αποκαλύψουν συνδέσεις που διαφορετικά θα περνούσαν απαρατήρητες. Αλλά μαζί αυτά τα δίκτυα έχουν τη δυνατότητα να ανοίξουν νέες πόρτες στη μελέτη των ασθενειών.
«Όταν σχεδιάζετε ένα δίκτυο, σχεδιάζετε υποθέσεις σε ένα κομμάτι χαρτί», είπε ο Θέρνερ. «Λέτε, «Ουάου, κοίτα, δεν ήξερα ότι αυτά τα δύο πράγματα είχαν σχέση. Γιατί θα μπορούσαν να είναι; Ή μήπως απλώς το στατιστικό μας όριο δεν το έδιωξε;» Στην ανάλυση δικτύου, επικυρώνετε πρώτα την ανάλυσή σας ελέγχοντας ότι αναδημιουργεί συνδέσεις που οι άνθρωποι έχουν ήδη εντοπίσει σε οποιοδήποτε σύστημα μελετάτε. Μετά από αυτό, ο Θέρνερ είπε, «αυτές που δεν υπήρχαν πριν, αυτές είναι νέες υποθέσεις. Τότε αρχίζει πραγματικά η δουλειά.”
Αξίζει να θυμηθούμε ότι και οι δύο τεχνικές είναι ακόμα σχετικά νέες. Ο Loscalzo μπορεί να βρει τρόπους με τους οποίους τα αποτελέσματά του θα μπορούσαν να είναι ελαττωματικά - η μεγάλη αδυναμία των δεδομένων σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης είναι μια σημαντική ανησυχία, αλλά και οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τη συλλογή των δεδομένων, οι οποίες είναι οι καλύτερες δυνατές αυτή τη στιγμή, αλλά κάθε άλλο παρά τέλειες. Και ο Θέρνερ και οι μαθητές του εξακολουθούν να συγκεντρώνουν συνεργάτες στη βιολογία που μπορούν να δοκιμάσουν τις υποθέσεις τους. Αφού δημοσίευσαν τα πρώτα τους αποτελέσματα από τη βάση δεδομένων πριν από μερικά χρόνια, ο Θέρνερ είπε ειρωνικά, «νομίζαμε ότι θα κάθονταν εκατό άτομα στο γραφείο μας», προσπαθώντας να συνεργαστούμε. Μέχρι στιγμής, η ανταπόκριση ήταν πιο μικρή.
«Δεν είναι αδιαμφισβήτητο», είπε ο Andrey Rzhetsky, καθηγητής γενετικής στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο με υπόβαθρο στη μαθηματική βιολογία, ο οποίος έχει δημοσιεύσει σε δίκτυα συννοσηρότητας. «Μερικοί άνθρωποι αισθάνονται πολύ έντονα για τα μεγάλα σύνολα δεδομένων - σχεδόν σε σημείο φανατικής άρνησης να αποδεχθούν αποτελέσματα από ανάλυση μεγάλης κλίμακας». Το επιχείρημα, εξηγεί, είναι ότι υπάρχουν άγνωστες προκαταλήψεις σε μεγάλα σύνολα δεδομένων. Στην περίπτωση βάσεων δεδομένων όπως αυτή του Thurner, αυτές οι προκαταλήψεις πηγάζουν από τους διαφορετικούς τρόπους με τους οποίους οι γιατροί εισάγουν πληροφορίες στα ιατρικά αρχεία, τον τρόπο με τον οποίο λαμβάνεται υπόψη η εθνικότητα κ.λπ. Ο Rzhetsky αναγνωρίζει τον κίνδυνο των μεροληψιών, αλλά πιστεύει ότι δεν εξαλείφουν τη χρησιμότητα των δεδομένων, υπό την προϋπόθεση ότι οι ερευνητές είναι προσεκτικοί με τις ερμηνείες τους. «Πιστεύω ότι είναι η κατεύθυνση για το μέλλον, αλλά απέχει πολύ από το να λυθεί το πρόβλημα», είπε. Του κίνησε το ενδιαφέρον το άρθρο στο New Journal of Physics. "Το μοντέλο είναι εξαιρετικά απλό, αλλά η σκηνοθεσία είναι υπέροχη", έγραψε σε ένα email.
Ο Loscalzo γνωρίζει τον έλεγχο των συναδέλφων του. «Όταν κάνω ομιλίες για δικτυακή ιατρική», είπε, «έχω λάβει τρία είδη απαντήσεων. Στο ένα άκρο του φάσματος είναι γενικά νέοι… που λένε ότι αυτή είναι μια υπέροχη ιδέα, δεν το είχα σκεφτεί πριν. … Στο άλλο άκρο του φάσματος έχω ανθρώπους της ηλικίας μου ή μεγαλύτερους που λένε:«Τι λες; Είμαι μέλος της Εθνικής Ακαδημίας και όλα αυτά βασίζονται στην αναγωγική βιολογία, δεν πρόκειται να αλλάξω τη στρατηγική μου.» Στη συνέχεια, στη μέση έχετε αυτό το ευρύ φάσμα ανθρώπων που έχουν υγιή σκεπτικισμό και θέλουν εκεί να είναι κάποιο είδος απόδειξης ότι αυτές οι έννοιες μπορούν να μας δώσουν νέες ιδέες. Και πάνω σε αυτό εργαζόμαστε."
