A Surprise Source of Life’s Code

Τα γονίδια, όπως και οι άνθρωποι, έχουν οικογένειες - γενεαλογίες που εκτείνονται στο χρόνο, μέχρι ένα ιδρυτικό μέλος. Αυτός ο πρόγονος πολλαπλασιαζόταν και εξαπλώθηκε, μεταμορφωνόταν λίγο με κάθε νέα επανάληψη.

Για τα περισσότερα από τα τελευταία 40 χρόνια, οι επιστήμονες πίστευαν ότι αυτός ήταν ο πρωταρχικός τρόπος με τον οποίο γεννήθηκαν νέα γονίδια - απλώς προέκυψαν από αντίγραφα υπαρχόντων γονιδίων. Η παλιά έκδοση συνέχισε να κάνει τη δουλειά της και το νέο αντίγραφο έγινε ελεύθερο να εξελίσσει νέες λειτουργίες.

Ορισμένα γονίδια, ωστόσο, φαίνεται να αψηφούν αυτή την ιστορία προέλευσης. Δεν έχουν γνωστούς συγγενείς και δεν έχουν καμία ομοιότητα με κανένα άλλο γονίδιο. Είναι το μοριακό ισοδύναμο ενός μυστηριώδους θηρίου που ανακαλύφθηκε στα βάθη ενός απομακρυσμένου τροπικού δάσους, ένα βιολογικό αίνιγμα που φαινομενικά δεν σχετίζεται με οτιδήποτε άλλο στη γη.

Το μυστήριο του από πού προήλθαν αυτά τα ορφανά γονίδια έχει προβληματίσει τους επιστήμονες εδώ και δεκαετίες. Αλλά τα τελευταία χρόνια, μια κάποτε αιρετική εξήγηση έχει αποκτήσει γρήγορα δυναμική - ότι πολλά από αυτά τα ορφανά προέκυψαν από το λεγόμενο ανεπιθύμητο DNA ή μη κωδικοποιητικό DNA, τα μυστηριώδη τμήματα του DNA μεταξύ των γονιδίων. «Η γενετική λειτουργία με κάποιο τρόπο δημιουργείται», είπε ο David Begun, βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, Davis.

Αυτή η μεταμόρφωση κάποτε θεωρούνταν αδύνατη, αλλά ένας αυξανόμενος αριθμός παραδειγμάτων σε οργανισμούς που κυμαίνονται από μαγιά και μύγες μέχρι ποντίκια και ανθρώπους έχει πείσει το μεγαλύτερο μέρος του πεδίου ότι αυτά τα de novo γονίδια υπάρχουν. Μερικοί επιστήμονες λένε ότι μπορεί να είναι ακόμη και κοινά. Μόλις τον περασμένο μήνα, έρευνα που παρουσιάστηκε στο Society for Molecular Biology and Evolution στη Βιέννη εντόπισε 600 δυνητικά νέα ανθρώπινα γονίδια. «Η ύπαρξη του de novo τα γονίδια υποτίθεται ότι ήταν κάτι σπάνιο», δήλωσε ο Mar Albà, εξελικτικός βιολόγος στο Ερευνητικό Ινστιτούτο Hospital del Mar στη Βαρκελώνη, ο οποίος παρουσίασε την έρευνα. "Αλλά ο κόσμος έχει αρχίσει να το βλέπει όλο και περισσότερο."

Οι ερευνητές αρχίζουν να καταλαβαίνουν ότι de novo  Τα γονίδια φαίνεται να αποτελούν σημαντικό μέρος του γονιδιώματος, ωστόσο οι επιστήμονες δεν έχουν ιδέα για το πόσα υπάρχουν ή τι κάνουν. Επιπλέον, οι μεταλλάξεις σε αυτά τα γονίδια μπορούν να προκαλέσουν καταστροφικές αποτυχίες. «Φαίνεται ότι αυτά τα νέα γονίδια είναι συχνά τα πιο σημαντικά», είπε ο Έριχ Μπόρνμπεργκ-Μπάουερ, βιοπληροφορικός στο Πανεπιστήμιο του Μίνστερ στη Γερμανία.

The Orphan Chase

Το τυπικό μοντέλο διπλασιασμού γονιδίων εξηγεί πολλές από τις χιλιάδες γνωστές οικογένειες γονιδίων, αλλά έχει περιορισμούς. Υπονοεί ότι οι περισσότερες γονιδιακές καινοτομίες θα είχαν συμβεί πολύ νωρίς στην ιστορία της ζωής. Σύμφωνα με αυτό το μοντέλο, τα πρώτα βιολογικά μόρια πριν από 3,5 δισεκατομμύρια χρόνια θα είχαν δημιουργήσει ένα σύνολο γενετικών δομικών στοιχείων. Κάθε νέα επανάληψη της ζωής θα περιοριζόταν στη συνέχεια στην προσαρμογή αυτών των δομικών στοιχείων.

Ωστόσο, αν η εργαλειοθήκη της ζωής είναι τόσο περιορισμένη, πώς θα μπορούσε η εξέλιξη να δημιουργήσει το τεράστιο θηριοτροφείο που βλέπουμε στη Γη σήμερα; "Εάν τα νέα εξαρτήματα προέρχονται μόνο από παλιά εξαρτήματα, δεν θα μπορούσαμε να εξηγήσουμε θεμελιώδεις αλλαγές στην ανάπτυξη", δήλωσε ο Bornberg-Bauer.

Η πρώτη απόδειξη ότι ένα αυστηρό μοντέλο αντιγραφής μπορεί να μην επαρκεί ήρθε τη δεκαετία του 1990, όταν οι τεχνολογίες προσδιορισμού αλληλουχίας DNA επικράτησαν. Οι ερευνητές που αναλύουν το γονιδίωμα της ζύμης διαπίστωσαν ότι το ένα τρίτο των γονιδίων του οργανισμού δεν είχε καμία ομοιότητα με γνωστά γονίδια σε άλλους οργανισμούς. Εκείνη την εποχή, πολλοί επιστήμονες υπέθεσαν ότι αυτά τα ορφανά ανήκαν σε οικογένειες που απλώς δεν είχαν ανακαλυφθεί ακόμη. Αλλά αυτή η υπόθεση δεν έχει αποδειχθεί αληθινή. Την τελευταία δεκαετία, οι επιστήμονες ανέλυσαν την αλληλουχία του DNA από χιλιάδες διαφορετικούς οργανισμούς, ωστόσο πολλά ορφανά γονίδια εξακολουθούν να αψηφούν την ταξινόμηση. Η προέλευσή τους παραμένει μυστήριο.

Το 2006, ο Begun βρήκε μερικά από τα πρώτα στοιχεία ότι τα γονίδια θα μπορούσαν πράγματι να εμφανιστούν από μη κωδικοποιητικό DNA. Συνέκρινε αλληλουχίες γονιδίων από την τυπική εργαστηριακή μύγα φρούτων, Drosophila melanogaster , με άλλα στενά συγγενικά είδη καρπομυγών. Οι διαφορετικές μύγες μοιράζονται τη συντριπτική πλειοψηφία του γονιδιώματός τους. Αλλά ο Begun και οι συνεργάτες του βρήκαν αρκετά γονίδια που υπήρχαν μόνο σε ένα ή δύο είδη και όχι σε άλλα, υποδηλώνοντας ότι αυτά τα γονίδια δεν ήταν απόγονοι υπαρχόντων προγόνων. Ο Begun πρότεινε αντ' αυτού ότι τυχαίες αλληλουχίες ανεπιθύμητου DNA στο γονιδίωμα της μύγας των φρούτων θα μπορούσαν να μεταλλαχθούν σε λειτουργικά γονίδια.

Ωστόσο, η δημιουργία ενός γονιδίου από μια τυχαία αλληλουχία DNA φαίνεται τόσο πιθανή όσο το να πετάξεις ένα βάζο με πλακάκια Scrabble στο πάτωμα και να περιμένεις τα γράμματα να γράψουν μια συνεκτική πρόταση. Το ανεπιθύμητο DNA πρέπει να συσσωρεύει μεταλλάξεις που του επιτρέπουν να διαβαστεί από το κύτταρο ή να μετατραπεί σε RNA, καθώς και ρυθμιστικά συστατικά που υποδηλώνουν πότε και πού πρέπει να είναι ενεργό το γονίδιο. Και όπως μια πρόταση, το γονίδιο πρέπει να έχει αρχή και τέλος — σύντομους κώδικες που σηματοδοτούν την αρχή και το τέλος του.

Επιπλέον, το RNA ή η πρωτεΐνη που παράγεται από το γονίδιο πρέπει να είναι χρήσιμο. Τα νεογέννητα γονίδια θα μπορούσαν να αποδειχθούν τοξικά, παράγοντας επιβλαβείς πρωτεΐνες όπως αυτές που συγκεντρώνονται στον εγκέφαλο ασθενών με Αλτσχάιμερ. «Οι πρωτεΐνες έχουν μια ισχυρή τάση να αναδιπλώνονται και να προκαλούν όλεθρο», είπε η Joanna Masel, βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Αριζόνα στο Tucson. «Είναι δύσκολο να δεις πώς να βγάλεις μια νέα πρωτεΐνη από την τυχαία αλληλουχία, όταν περιμένεις ότι οι τυχαίες αλληλουχίες θα προκαλέσουν τόσο μεγάλο πρόβλημα». Ο Masel μελετά τρόπους με τους οποίους η εξέλιξη μπορεί να επιλύσει αυτό το πρόβλημα.

Μια άλλη πρόκληση για την υπόθεση του Begun ήταν ότι είναι πολύ δύσκολο να διακρίνει κανείς ένα αληθινό de novo γονίδιο από ένα που έχει αλλάξει δραστικά από τους προγόνους του. (Η δυσκολία αναγνώρισης του αληθινού de novo τα γονίδια παραμένουν πηγή διαμάχης στο πεδίο.)

Πριν από δέκα χρόνια, ο Diethard Tautz, βιολόγος στο Ινστιτούτο Μαξ Πλανκ για την Εξελικτική Βιολογία, ήταν ένας από τους πολλούς ερευνητές που ήταν δύσπιστοι για την ιδέα του Begun. Ο Tautz είχε βρει εναλλακτικές εξηγήσεις για τα ορφανά γονίδια. Μερικά μυστήρια γονίδια είχαν εξελιχθεί πολύ γρήγορα, καθιστώντας την καταγωγή τους αγνώριστη. Άλλα γονίδια δημιουργήθηκαν με αναδιάταξη θραυσμάτων υπαρχόντων γονιδίων.

Στη συνέχεια, η ομάδα του συνάντησε το Pldi γονίδιο, το οποίο ονόμασαν από τον Γερμανό ποδοσφαιριστή Λούκας Ποντόλσκι. Η αλληλουχία είναι παρούσα σε ποντίκια, αρουραίους και ανθρώπους. Στα δύο τελευταία είδη, παραμένει σιωπηλό, πράγμα που σημαίνει ότι δεν μετατρέπεται σε RNA ή πρωτεΐνη. Το DNA είναι ενεργό ή μεταγράφεται σε RNA μόνο σε ποντίκια, όπου φαίνεται να είναι σημαντικό — τα ποντίκια χωρίς αυτό έχουν πιο αργό σπέρμα και μικρότερους όρχεις.

Οι ερευνητές μπόρεσαν να εντοπίσουν τη σειρά μεταλλάξεων που μετέτρεψαν το σιωπηλό κομμάτι μη κωδικοποιούμενου DNA σε ενεργό γονίδιο. Αυτή η εργασία έδειξε ότι το νέο γονίδιο είναι πραγματικά de novo και απέκλεισε την εναλλακτική - ότι ανήκε σε μια υπάρχουσα οικογένεια γονιδίων και απλώς εξελίχθηκε πέρα ​​από την αναγνώριση. «Τότε σκέφτηκα, εντάξει, πρέπει να είναι δυνατό», είπε ο Tautz.

Ένα κύμα νέων γονιδίων

Οι επιστήμονες έχουν τώρα καταγράψει μια σειρά από ξεκάθαρα παραδείγματα de novo γονίδια:Ένα γονίδιο στη ζύμη που καθορίζει αν θα αναπαραχθεί σεξουαλικά ή ασεξουαλικά, ένα γονίδιο στις μύγες και σε άλλα έντομα με δύο φτερούγες που έγιναν απαραίτητα για την πτήση και ορισμένα γονίδια που βρέθηκαν μόνο σε ανθρώπους των οποίων η λειτουργία παραμένει δελεαστικά ασαφής.

Στο συνέδριο Society for Molecular Biology and Evolution τον περασμένο μήνα, ο Albà και οι συνεργάτες του εντόπισαν εκατοντάδες πιθανές de novo γονίδια σε ανθρώπους και χιμπατζήδες - δέκα φορές περισσότερα από προηγούμενες μελέτες - χρησιμοποιώντας ισχυρές νέες τεχνικές για την ανάλυση του RNA. Από τα 600 ειδικά για τον άνθρωπο γονίδια που βρήκε η ομάδα του Albà, το 80 τοις εκατό είναι εντελώς νέα και δεν έχουν εντοπιστεί ποτέ πριν.

Δυστυχώς, η αποκρυπτογράφηση της λειτουργίας του de novo τα γονίδια είναι πολύ πιο δύσκολο από την αναγνώρισή τους. Αλλά τουλάχιστον μερικοί από αυτούς δεν κάνουν το γενετικό ισοδύναμο του να γυρίζουν τους αντίχειρές τους. Τα στοιχεία δείχνουν ότι ένα τμήμα του de novo τα γονίδια γίνονται γρήγορα απαραίτητα. Περίπου το 20 τοις εκατό των νέων γονιδίων στις μύγες των φρούτων φαίνεται να απαιτούνται για την επιβίωση. Και πολλοί άλλοι δείχνουν σημάδια φυσικής επιλογής, απόδειξη ότι κάνουν κάτι χρήσιμο για τον οργανισμό.

Στους ανθρώπους, τουλάχιστον ένα de novo γονίδιο είναι ενεργό στον εγκέφαλο, με αποτέλεσμα ορισμένοι επιστήμονες να υποθέσουν ότι τέτοια γονίδια μπορεί να συνέβαλαν στην ανάπτυξη του εγκεφάλου. Άλλα συνδέονται με τον καρκίνο όταν μεταλλάσσονται, υποδηλώνοντας ότι έχουν σημαντική λειτουργία στο κύτταρο. «Το γεγονός ότι η κακή ρύθμιση μπορεί να έχει τόσο καταστροφικές συνέπειες σημαίνει ότι η φυσιολογική λειτουργία είναι σημαντική ή ισχυρή», δήλωσε η Aoife McLysagt, γενετιστής στο Trinity College στο Δουβλίνο που αναγνώρισε τον πρώτο άνθρωπο de novo γονίδια.

Πρωτεΐνες ακατάλληλες

De novo Τα γονίδια αποτελούν επίσης μέρος μιας μεγαλύτερης αλλαγής, μιας αλλαγής στην αντίληψή μας για το πώς μοιάζουν οι πρωτεΐνες και πώς λειτουργούν. De novo Τα γονίδια είναι συχνά μικρά και παράγουν μικρές πρωτεΐνες. Αντί να αναδιπλώνεται σε μια ακριβή δομή — η συμβατική ιδέα του πώς συμπεριφέρεται μια πρωτεΐνη — de novo οι πρωτεΐνες έχουν πιο διαταραγμένη αρχιτεκτονική. Αυτό τα κάνει λίγο δισκέτα, επιτρέποντας στην πρωτεΐνη να συνδεθεί με μια ευρύτερη σειρά μορίων. Στη βιοχημεία, αυτές οι νεαρές πρωτεΐνες είναι ασυνήθιστες.

Οι επιστήμονες δεν γνωρίζουν ακόμη πολλά για το πώς συμπεριφέρονται αυτές οι μικρότερες πρωτεΐνες, κυρίως επειδή οι τυπικές τεχνολογίες ελέγχου τείνουν να τις αγνοούν. Οι περισσότερες μέθοδοι για την ανίχνευση γονιδίων και των αντίστοιχων πρωτεϊνών τους επιλέγουν μακριές αλληλουχίες με κάποια ομοιότητα με τα υπάρχοντα γονίδια. «Είναι εύκολο να τα χάσεις αυτά», είπε ο Begun.

Αυτό αρχίζει να αλλάζει. Καθώς οι επιστήμονες αναγνωρίζουν τη σημασία των μικρότερων πρωτεϊνών, εφαρμόζουν νέες τεχνολογίες ανακάλυψης γονιδίων. Ως αποτέλεσμα, ο αριθμός των de novo γονίδια μπορεί να εκραγούν. «Δεν ξέρουμε τι κάνουν τα μικρότερα γονίδια», είπε ο Masel. "Έχουμε πολλά να μάθουμε για τον ρόλο τους στη βιολογία."

Οι επιστήμονες θέλουν επίσης να καταλάβουν πώς de novo γονίδια ενσωματώνονται στο πολύπλοκο δίκτυο αντιδράσεων που οδηγούν το κύτταρο, ένα ιδιαίτερα αινιγματικό πρόβλημα. Είναι σαν ένα ποδήλατο να μεγάλωσε αυθόρμητα ένα νέο εξάρτημα και να το ενσωμάτωσε γρήγορα στα μηχανήματα του, παρόλο που το ποδήλατο λειτουργούσε καλά χωρίς αυτό. «Η ερώτηση είναι συναρπαστική αλλά εντελώς άγνωστη», είπε ο Begun. 

Ένα ειδικό για τον άνθρωπο γονίδιο που ονομάζεται ESRG απεικονίζει αυτό το μυστήριο ιδιαίτερα καλά. Μέρος της αλληλουχίας βρίσκεται σε πιθήκους και άλλα πρωτεύοντα. Αλλά είναι ενεργό μόνο στους ανθρώπους, όπου είναι απαραίτητο για τη διατήρηση των πρώιμων εμβρυϊκών βλαστοκυττάρων. Και όμως οι πίθηκοι και οι χιμπατζήδες είναι πολύ καλοί στο να παράγουν εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα χωρίς αυτό. «Είναι ένα γονίδιο που είναι ειδικό για τον άνθρωπο που εκτελεί μια λειτουργία που πρέπει να προηγείται του γονιδίου, επειδή και άλλοι οργανισμοί έχουν αυτά τα βλαστοκύτταρα», είπε ο McLysaght.

«Πώς γίνεται λειτουργικό το νέο γονίδιο; Πώς ενσωματώνεται σε πραγματικές κυτταρικές διεργασίες;» είπε ο McLysaght. "Για μένα, αυτή είναι η πιο σημαντική ερώτηση αυτή τη στιγμή."