Τα μεταλλαγμένα γονίδια πίσω από τον μαύρο θάνατο

Κάθε χρόνο, 4 εκατομμύρια άνθρωποι επισκέπτονται το Εθνικό Πάρκο Yosemite στην Καλιφόρνια. Τα περισσότερα φέρνουν πίσω φωτογραφίες, καρτ ποστάλ και περιστασιακά ηλιακά εγκαύματα. Όμως δύο άτυχοι επισκέπτες αυτό το καλοκαίρι πήραν ένα πολύ διαφορετικό αναμνηστικό. Πήραν την πανούκλα.

Αυτή η πεμπτουσία μεσαιωνική ασθένεια, που προκαλείται από το βακτήριο Yersinia pestis και μεταδίδεται συχνότερα από ψύλλους, εξακολουθούν να εμφανίζονται σε μια χούφτα περιπτώσεις κάθε χρόνο στις δυτικές Ηνωμένες Πολιτείες, σύμφωνα με τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων. Το ιστορικό του αρχείο είναι πολύ πιο μακάβριο. Η πανώλη του Ιουστινιανού από το 541 έως το 543 αποδεκάτισε σχεδόν τον μισό πληθυσμό στη Μεσόγειο, ενώ ο Μαύρος Θάνατος του Μεσαίωνα σκότωσε έναν στους τρεις Ευρωπαίους.

Τώρα οι ερευνητές αρχίζουν να αποκαλύπτουν μια εκπληκτική γενετική ιστορία της πανώλης. Ένα εξάνθημα ανακαλύψεων δείχνει πώς μόνο μια μικρή χούφτα γενετικών αλλαγών - μια αλλαγμένη πρωτεΐνη εδώ, ένα μεταλλαγμένο γονίδιο εκεί - μπορεί να μετατρέψει ένα σχετικά αβλαβές στομαχικό ζωύφιο σε μια πανδημία ικανή να σκοτώσει ένα μεγάλο μέρος μιας ηπείρου.

Η πιο πρόσφατη από αυτές τις μελέτες, που δημοσιεύθηκε τον Ιούνιο, διαπίστωσε ότι η απόκτηση ενός μόνο γονιδίου που ονομάζεται pla έδωσε Y. pestis την ικανότητα να προκαλείται πνευμονία, προκαλώντας μια μορφή πανώλης τόσο θανατηφόρα που σκοτώνει ουσιαστικά όλους τους μολυσμένους που δεν λαμβάνουν αντιβιοτικά. Επιπλέον, είναι επίσης ένα από τα πιο μολυσματικά βακτήρια που είναι γνωστά. «Yersinia pestis είναι ένα πολύ παθογόνο μικροοργανισμό», δήλωσε ο Paul Keim, μικροβιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Βόρειας Αριζόνα στο Flagstaff. «Ένα μόνο βακτήριο μπορεί να προκαλέσει ασθένεια σε ποντίκια. Είναι δύσκολο να γίνεις πολύ πιο επιθετικός από αυτό."

Η γενετική μεταμόρφωση που οδήγησε στη σύγχρονη πανώλη πιστεύεται ότι συνέβη σχετικά πρόσφατα στην εξελικτική ιστορία, πριν από 1.500 έως 20.000 χρόνια. Όμως, τον περασμένο μήνα, ανακοινώθηκε μια ανακάλυψη που θα μπορούσε να επεκτείνει την ιστορία της πανώλης σε μια εποχή πριν από τους ανθρώπους. Ο Τζορτζ Πόιναρ Τζούνιορ, βιολόγος στο Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Όρεγκον στο Κορβάλις, διαπίστωσε ότι ένας ψύλλος 20 εκατομμυρίων ετών εγκλωβισμένος σε κεχριμπάρι έχει ένα βακτήριο που μοιάζει με πανώλη στην προβοσκίδα του που θα μπορούσε να είναι πρόγονος του Y. pestis . Αν και δεν έχει γίνει οριστική ταυτοποίηση του βακτηρίου - και μπορεί να μην είναι καν δυνατή - ένας αρχαίος πρόγονος του Μαύρου Θανάτου θα μπορούσε να βοηθήσει στην αποκάλυψη των πρώιμων βημάτων σε μια βασανισμένη εξελικτική πορεία και ίσως να βοηθήσει στον εντοπισμό σε ποιο σημείο οι πιο θανατηφόρες αλλαγές συνέβη.

Μια βόλτα με ψύλλους

Όσο υπήρχε πανούκλα, υπήρχαν άνθρωποι που προσπαθούσαν να καταλάβουν από πού προήλθε. Η πανώλη εμφανίζεται σε έναν κύκλο άνθησης και κατάρρευσης, που αναδύεται ξαφνικά για να προκαλέσει τεράστιες πανδημίες και στη συνέχεια υποχωρεί, μερικές φορές για εκατοντάδες χρόνια. Η απότομη έκρηξη του θανάτου χωρίς προφανή αιτία έτεινε να προκαλέσει θεωρίες που αφορούσαν το υπερφυσικό.

Η πραγματικότητα είναι σχεδόν εξίσου αξιοσημείωτη. Πρόσφατη γενετική εργασία έχει εντοπίσει τον εξελικτικό πρόδρομο της πανώλης πίσω στο σχετικά αβλαβές γαστρεντερικό παθογόνο Y. ψευδοφυματίωσης , που προκαλεί μόνο ήπια διάρροια. «Μερικοί άνθρωποι δεν ξέρουν καν ότι το έχουν», είπε ο Wyndham Lathem, βιολόγος στο Πανεπιστήμιο Northwestern που έχει περάσει την καριέρα του μελετώντας το βακτήριο της πανώλης. «Yersinia pestis μπορεί να σας σκοτώσει σε τρεις ημέρες και χρειάστηκαν μόνο μερικές αλλαγές για να γίνει αυτή η αλλαγή."

Επιπλέον, αυτές οι αλλαγές δεν συνέβησαν πολύ καιρό πριν. Σε αρκετές πρόσφατες μελέτες, οι ερευνητές συνέκριναν δείγματα βακτηρίων πανώλης από δύο πανδημίες. Το Y. pestis Το DNA που ανακτήθηκε από τους λάκκους πανώλης του Λονδίνου και από τους γερμανικούς τάφους που χρονολογούνται από την πανώλη του Ιουστινιανού αποδείχθηκε ότι ήταν σε μεγάλο βαθμό το ίδιο. Επιπλέον, δείγματα βακτηρίων από σύγχρονα θύματα πανώλης σε όλο τον κόσμο αποκαλύπτουν πολύ μικρή διαφοροποίηση. Τα ευρήματα δείχνουν ότι το Y. pestis δεν είχε ακόμη χρόνο να συγκεντρώσει πολλές μεταλλάξεις. «Yersinia pestis είναι ένα τόσο πρόσφατο είδος που δεν υπάρχει μεγάλη γενετική ποικιλομορφία μεταξύ των στελεχών της πανώλης, ακόμη και εκείνων από ιστορικά νεκροταφεία», δήλωσε ο Joe Hinnebusch, ερευνητής πανώλης στο Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργιών και Λοιμωδών Νοσημάτων. Οι δολοφονικές προσαρμογές των βακτηρίων είναι μόλις μερικές χιλιάδες χρόνια.

Ποιες είναι όμως αυτές οι προσαρμογές; Το 2004, μια διεθνής ομάδα ερευνητών δημοσίευσε την πρώτη πλήρη γενετική αλληλουχία του προγόνου της πανώλης Y. ψευδοφυματίωση. Όταν το συνέκριναν με το Y. pestis , διαπίστωσαν ότι οι περισσότερες διαφορές μεταξύ των δύο ήταν οι λεγόμενες ουδέτερες μεταλλάξεις, αλλαγές που δεν άλλαξαν τα χαρακτηριστικά του Y. pestis .

Μόνο μερικές μικρές αλλαγές ξεχώρισαν. Το πρώτο ήταν σαν να έδινα το Y. pestis ένα εισιτήριο που μπορείς να πετάξεις στην αγαπημένη βόλτα του βακτηρίου:τον ψύλλο. Y. ψευδοφυματίωσης δεν μπορεί να ταξιδέψει με ψύλλους, καθιστώντας το πολύ λιγότερο μολυσματικό από τον σύγχρονο απόγονό του. Ο Hinnebusch έδειξε γιατί δεν μπορεί να κινηθεί με αυτόν τον τρόπο:Y. ψευδοφυματίωσης είναι θανατηφόρο για τους ψύλλους, προκαλώντας διάρροια που σκοτώνει σχεδόν τους μισούς από αυτούς. Y. pestis , από την άλλη πλευρά, δίνει στους ψύλλους μόνο μια ήπια ασθένεια.

Για να ανακαλύψουν τι στα βακτήρια προκαλούσε ασθένεια στους ψύλλους, ο Hinnebusch και ο Iman Chouikha, ένας μεταδιδάκτορας, έκοψαν τον Y. ψευδοφυματίωση σε μικροσκοπικά κομμάτια και τα τάιζε ψύλλους. Μόνο οι ψύλλοι που κατανάλωναν το προστατευτικό κάλυμμα του βακτηρίου αρρώστησαν, επομένως το δηλητήριο έπρεπε να εντοπιστεί εκεί.

Περαιτέρω αστυνομική εργασία δημοσιεύτηκε το 2014 στο PNAS αποκάλυψε ότι ο ένοχος ήταν μια πρωτεΐνη που ονομάζεται ουρεάση. Αυτή η πρωτεΐνη υπάρχει στο  Y. ψευδοφυματίωση , αλλά μια γενετική μετάλλαξη σταματά το Y. pestis βακτήριο από τη δημιουργία του. Όταν οι Chouikha και Hinnebusch εισήγαγαν ένα λειτουργικό αντίγραφο του γονιδίου ουρεάσης πίσω στο Y. pestis και τάισαν αυτά τα γενετικά τροποποιημένα μικρόβια πανώλης σε ψύλλους, τα μικροσκοπικά αρθρόποδα αρρώστησαν όπως ακριβώς αρρώστησαν όταν έφαγαν ψευδοφυματίωση . "Αυτό δείχνει πόσο πολύ μικρές αλλαγές μπορούν να έχουν δραματικό αποτέλεσμα", είπε ο Hinnebusch.

Πώμα θρόμβου

Αλλά οι ψύλλοι είναι μόνο μέρος της ιστορίας της ανάπτυξης της πανώλης. Ενώ ο Hinnebusch εργαζόταν για την ουρεάση, ο Lathem εξέταζε μια άλλη μικρή γενετική αλλαγή που επέτρεψε στην πανώλη να νικήσει έναν από τους κύριους αμυντικούς μηχανισμούς του σώματος:τους θρόμβους αίματος.

Όταν ένας ψύλλος δαγκώνει τη σάρκα, το σώμα αντιδρά με την πήξη του αίματος για να αποτρέψει την αιμορραγία και να προωθήσει την επούλωση. Εάν ένα βακτήριο της πανώλης παγιδευτεί σε αυτόν τον θρόμβο, δεν μπορεί να πολλαπλασιαστεί και να εξαπλωθεί μέσω του νέου του ξενιστή. Ο Lathem έδειξε ότι ο Y. pestis έχει ένα γονίδιο που ονομάζεται pla που λείπουν οι πρόγονοί του. Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που βοηθά στη διάλυση των θρόμβων αίματος. Χωρίς θρόμβο, το βακτήριο είναι ελεύθερο να εξαπλωθεί στον πλησιέστερο λεμφαδένα, όπου δημιουργεί δισεκατομμύρια αντίγραφα του εαυτού του.

Το έργο του Lathem, το οποίο δημοσιεύτηκε στο Science , έδειξε ότι το pla απαιτείται για την πνευμονική πανώλη, μια μορφή πανώλης που μπορεί να μεταδοθεί από άτομο σε άτομο και μπορεί να σκοτώσει τον ξενιστή της σε λιγότερο από 24 ώρες. Αλλά ο Lathem δεν ήξερε αν pla ήταν ο μόνος απαραίτητος παράγοντας. Στράφηκε σε πολλά προγονικά στελέχη του Y. pestis που συνεχίζουν να κυκλοφορούν σε τρωκτικά στα υψίπεδα της Κίνας και της Κεντρικής Ασίας, πιθανότατα το προγονικό σπίτι του βακτηρίου. Αυτά τα στελέχη παρείχαν μια ενδιάμεση εκδοχή μεταξύ του Y. ψευδοφυματίωσης και σύγχρονο Υ. pestis . Το πιο σημαντικό, ορισμένα από αυτά τα συγκεκριμένα στελέχη δεν είχαν pla .

Όταν ο Lathem και ο Daniel Zimbler, μεταδιδακτορικός, δοκίμασαν το pla -ελεύθερα προγονικά στελέχη, διαπίστωσαν ότι αυτά δεν μπορούσαν να προκαλέσουν πνευμονική πανώλη. Αλλά όταν πρόσθεσαν το pla ενώ διατηρούσαν το υπόλοιπο DNA ίδιο, τα στελέχη προκάλεσαν εύκολα πνευμονική πανώλη. Και όταν αφαίρεσαν το pla από σύγχρονα στελέχη Y. pestis , τα βακτήρια έχασαν την ικανότητά τους να προκαλούν πνευμονία. Οι Lathem, Zimbler και οι συνεργάτες τους δημοσίευσαν τα αποτελέσματά τους αυτόν τον Ιούνιο στο Nature Communications .

«Βρήκαμε την πιο πρώιμη κατάσταση στην οποία Yersinia pestis μπορεί να προκαλέσει αναπνευστική νόσο. Και μόλις είχε pla , θα μπορούσε να αναπτυχθεί γρήγορα και να προκαλέσει πνευμονία», είπε ο Lathem.

Y. pestis δεν απέκτησε απλώς το pla; το άλλαξε και το βακτήριο. Μια τυχαία μετάλλαξη άλλαξε ένα αμινοξύ στο pla , το οποίο αύξησε πολύ τη μολυσματικότητά του επιτρέποντας στο βακτήριο να διεισδύσει βαθύτερα στο σώμα. Μόλις εκεί, θα μπορούσε να κάνει περισσότερα αντίγραφα του εαυτού του, καθιστώντας πιο πιθανό να μεταδοθεί σε άλλο άτομο, είτε με βήχα είτε με ψύλλο.

Τα ευρήματα αλλάζουν τον τρόπο με τον οποίο σκέφτονται οι ερευνητές για την πνευμονική πανώλη. Η ικανότητα πρόκλησης πνευμονίας θεωρήθηκε ότι ήταν μια προσθήκη της τελευταίας στιγμής στο θανατηφόρο ρεπερτόριο του Y. pestis . Το έργο του Lathem υποδηλώνει ότι το Y. pestis απέκτησε το pla , και συνεπώς την ικανότητα πρόκλησης πνευμονίας, πολύ νωρίς. Η μετάλλαξη στο pla συνέβη αργότερα, μετατρέποντας ένα βακτήριο ικανό να προκαλέσει τοπικές εστίες ασθενειών στον μαζικό δολοφόνο που γνωρίζουμε σήμερα.

«Η δουλειά μας δείχνει αυτή τη μετάλλαξη στο pla ως ένα από αυτά τα γεγονότα Big Bang στην πανούκλα», είπε ο Lathem. "Ήταν ήδη έτοιμο να προκαλέσει σοβαρή πνευμονία, και όταν θα μπορούσε να προκαλέσει επεμβατική ασθένεια, όλα θα μπορούσαν να ενισχυθούν."

Η πανώλη συνεχίζει να εξαπλώνεται, αν και οι βελτιώσεις στον έλεγχο των παρασίτων, την υγιεινή και τα αντιβιοτικά έχουν μειώσει δραματικά το μέγεθος των επιδημιών και τον αριθμό των ανθρώπων που πεθαίνουν από αυτές. Ωστόσο, το DNA αυτών των βακτηρίων φέρει την ανατριχιαστική υπενθύμιση ότι η επόμενη μεγάλη πανδημία μπορεί να απέχει μόνο λίγες μεταλλάξεις.