Νέες πληροφορίες για το πώς ο Ζίκα βλάπτει τον εγκέφαλο

Αποθήκευση

Αποθήκευση

Αποθήκευση

Αποθήκευση

Όταν η ανησυχητική αύξηση της Βραζιλίας σε νεογέννητα με εγκεφαλική βλάβη συνδέθηκε με έναν σκοτεινό ιό πέρυσι, ο Arnold Kriegstein άρχισε να διαβάζει. Ο Kriegstein, νευροβιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, στο Σαν Φρανσίσκο, έμαθε ότι ο ιός Ζίκα πήρε το όνομά του από το δάσος στην Ουγκάντα ​​όπου ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά το 1947. Εξαπλωμένο από τα κουνούπια, προκαλεί αρκετά ήπια συμπτώματα - εξάνθημα, φλεγμονή στα μάτια, μυς πόνοι, πυρετός. Αλλά στα τέλη του 2015, μήνες μετά την εμφάνισή του στη Βραζιλία, τα μωρά εκεί άρχισαν να γεννιούνται με μικροκεφαλία, έναν υπανάπτυκτο εγκέφαλο, σε εκπληκτικά μεγάλους αριθμούς. Τον Απρίλιο του 2016, τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων των ΗΠΑ εξέδωσαν μια δήλωση:Υπήρχαν πλέον αρκετά στοιχεία - ειδικά η παρουσία του ιού στους εγκεφάλους των νεκρών βρεφών - που υποδηλώνουν ότι ο Ζίκα ήταν η αιτία. Αλλά οι επιστήμονες δεν γνώριζαν σχεδόν τίποτα για το πώς ένας ιός θα μπορούσε να μολύνει τα εμβρυϊκά εγκεφαλικά κύτταρα και να αναστείλει την ανάπτυξη του εγκεφάλου.

Καθώς διάβαζε ο Kriegstein, συνάντησε κάτι που τον έκανε να σταματήσει απότομα. Μια εργασία του 2015 αποκάλυψε ότι ο ιός χρειαζόταν την παρουσία ενός υποδοχέα που ονομάζεται AXL για να μολύνει ορισμένα κύτταρα. Το εργαστήριό του μελετούσε βλαστοκύτταρα που βρέθηκαν μέσα στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο και ήξερε ότι οι υποδοχείς AXL κάλυπταν αυτά τα κύτταρα σε ένα χοντρό χαλί. Ο υποδοχέας ήταν επίσης παρών σε περιορισμένο αριθμό άλλων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που αποτελούν τα αιμοφόρα αγγεία που κατευθύνονται στον εγκέφαλο και σε κύτταρα νευρικής υποστήριξης όπως αστροκύτταρα και γλοία. «Μόλις το είδαμε, χτυπηθήκαμε», είπε. Ένιωθαν σίγουροι ότι έτσι εισχωρούσε ο ιός.

Τώρα, σε ένα έγγραφο που διατίθεται ως προεκτύπωση πριν από την αξιολόγηση*, το εργαστήριο του Kriegstein και δύο άλλα στο UCSF περιγράφουν πειράματα που χρησιμοποιούν ανθρώπινο ιστό που υποδηλώνουν ότι ο υποδοχέας AXL είναι τουλάχιστον μέρος του τρόπου με τον οποίο ο Ζίκα καταφέρνει να μολύνει νευρικά βλαστοκύτταρα. Διερεύνησαν επίσης εάν ορισμένα φάρμακα θα μπορούσαν να εμποδίσουν τον ιό να αναπαραχθεί σε μολυσμένα κύτταρα, αναφέροντας λεπτομερώς τα υποσχόμενα πρώιμα αποτελέσματα ενός κοινού, ασφαλούς για την εγκυμοσύνη αντιβιοτικού που ονομάζεται αζιθρομυκίνη.

Αυτά είναι μερικά μόνο από τα ευρήματα που ξεχύνονται από δεκάδες, αν όχι εκατοντάδες, συνεργασίες που επικεντρώνονται στον ιό και τις επιπτώσεις του. Αυτή την άνοιξη και το καλοκαίρι, τα αποτελέσματα της μελέτης συγκλίνουν στο γεγονός ότι τα νευρικά βλαστοκύτταρα - κύτταρα που τελικά θα εξελιχθούν σε νευρώνες και άλλους κυτταρικούς τύπους - είναι ευαίσθητα στη μόλυνση από Ζίκα, ενώ οι ώριμοι νευρώνες δεν είναι τόσο ευάλωτοι. Άλλα ευρήματα επικεντρώνονται στο τι ακριβώς κάνει ο Ζίκα μόλις μπει μέσα σε αυτά τα κύτταρα, όπου φαίνεται να εμποδίζει τα κύτταρα να αναπτυχθούν, να διαιρεθούν και να αναπτυχθούν. Ένα άλλο πιεστικό ερώτημα είναι πώς ο πλακούντας, ένας ιστός με τόσο αξιοσημείωτη ικανότητα να αντέχει τη μόλυνση που μόνο ένας μικρός αριθμός παθογόνων είναι γνωστό ότι περνά από τη μητέρα στο έμβρυο, αφήνει τον Ζίκα να περάσει. Και γιατί κάποια μωρά που γεννιούνται από μητέρες που έχουν μολυνθεί από τον Ζίκα υποφέρουν από μικροκεφαλία, άλλα από παραμορφώσεις του αμφιβληστροειδούς, ενώ άλλα δεν έχουν εμφανή βλάβη; Οι ερωτήσεις αφθονούν. οι απαντήσεις μόλις αρχίζουν να διαμορφώνονται.

Πώς μπαίνει ο Ζίκα

Εν μέσω της πλημμύρας της επείγουσας έρευνας για τον ιό Ζίκα, η νέα εργασία από το εργαστήριο Kriegstein και τους συνεργάτες τους στο UCSF - τα εργαστήρια της Susan Fisher, βιολόγου πλακούντα, και του Joseph DeRisi, βιοχημικού - είναι αξιοσημείωτη επειδή χρησιμοποίησαν δύσκολα λάβετε φέτες εγκεφάλου από έμβρυα και πλακούντες από εγκυμοσύνες πρώτου και δεύτερου τριμήνου. Αυτοί οι ιστοί αντιπροσωπεύουν το πρωταρχικό πεδίο μάχης μεταξύ του ιού και του εμβρυϊκού ξενιστή, καθώς οι μητέρες που έχουν μολυνθεί νωρίς στην εγκυμοσύνη φαίνεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο γενετικών ανωμαλιών. Για να δουν τι μπορεί να συμβαίνει, οι ομάδες εξέθεσαν τα δείγματά τους στον ιό για 24 ώρες και στη συνέχεια πρόσθεσαν μια φθορίζουσα ετικέτα που προσαρτάται σε αυτόν.

Στην περίπτωση του πλακούντα, το πρωταρχικό ερώτημα ήταν εάν τα κύτταρα εκεί θα παραλάμβαναν τον ιό. Η Carolyn Coyne, ιολόγος στο Πανεπιστήμιο του Πίτσμπουργκ, και η ομάδα της ανακάλυψαν πρόσφατα ότι οι πλακούντες σε τελευταίο στάδιο μπορούν να αντέξουν τη μόλυνση με Ζίκα. Αλλά οι παλαιότεροι ιστοί, από την εποχή που οι λοιμώξεις φαίνεται να κάνουν το μεγαλύτερο κακό, ήταν ένα ανοιχτό ερώτημα. Στα δείγματα της ομάδας του UCSF από το πρώτο και το δεύτερο τρίμηνο, ο ιός εμφανίστηκε καθαρά στα κύτταρα του πλακούντα, υποδεικνύοντας ότι τουλάχιστον υπό αυτές τις συνθήκες είναι ευάλωτα στον Ζίκα. Και σε μια ενδιαφέρουσα στροφή, τα κύτταρα του πρώτου τριμήνου ήταν πιο πιθανό να μολυνθούν από αυτά του δεύτερου τριμήνου. Ο υποδοχέας AXL, σημειώνει ο Kriegstein, είναι πιο κοινός σε τέτοια κύτταρα νωρίτερα στην εγκυμοσύνη.

Στις φέτες του εγκεφάλου, οι ομάδες έψαξαν να δουν ποιοι τύποι κυττάρων είχαν πάρει τον ιό και αν ήταν γνωστό ότι είχαν AXL. Ο ιός είχε εισχωρήσει σε νευρικά βλαστοκύτταρα σε πολλές διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου, οι οποίες ταιριάζουν με αυτό που περίμεναν οι ερευνητές. Είδαν επίσης μια χούφτα μολυσμένων νευρώνων, οι οποίοι πιστεύουν ότι μπορεί να προέρχονται από μολυσμένα βλαστοκύτταρα. Ίσως το πιο ενδιαφέρον είναι ότι ο ιός βρισκόταν σε όλα τα κύτταρα γνωστά ως αστροκύτταρα, τα οποία κάνουν τα πάντα, από την καθοδήγηση της ανάπτυξης των νευρώνων έως την εισαγωγή θρεπτικών ουσιών στον εγκέφαλο. «Απλώς φλεγόταν από ιικά σωματίδια κατά τη διάρκεια της νύχτας», είπε ο Kriegstein. Η ομάδα πρόσθεσε ένα μόριο που εμπόδιζε τους υποδοχείς AXL σε πιάτα αστροκυττάρων, για να δει αν αυτό θα κρατούσε τον ιό έξω και διαπίστωσε ότι το έκανε.

Τα ευρήματα υποστηρίζουν την ιδέα ότι ο ιός Ζίκα απαιτεί από τον υποδοχέα AXL να διεισδύσει στα κύτταρα κάθε είδους. Θα μπορούσαν επίσης να εξηγήσουν μερικές από τις πιο περίπλοκες εγκεφαλικές βλάβες που προκαλεί. Μικροί, υπανάπτυκτοι εγκέφαλοι θα μπορούσαν εύκολα να τοποθετηθούν στο κατώφλι των κατεστραμμένων νευρικών βλαστοκυττάρων:Λιγότερα βλαστοκύτταρα σημαίνει λιγότερους νευρώνες και μικρότερους εγκεφάλους. Αλλά μερικά βρέφη έχουν επίσης παχιές πλάκες σκληρυμένου εγκεφαλικού ιστού σε απροσδόκητα σημεία. Ο Kriegstein προτείνει ότι σε αυτές τις περιοχές, μεγάλος αριθμός μολυσμένων αστροκυττάρων μπορεί να έχει προκαλέσει το θάνατο ώριμων νευρώνων. «Εάν τα αστροκύτταρα είναι γεμάτα με ιούς και σπάσουν και ο ιός είναι πολύ συγκεντρωμένος, αυτό θα μπορούσε να προκαλέσει μόλυνση των νευρώνων», είπε, παρόλο που αυτά τα κύτταρα δεν φαίνεται να είναι πολύ ευαίσθητα σε εργαστηριακά μοντέλα. Τα αστροκύτταρα είναι τόσο στενά συνδεδεμένα με νευρώνες που η μόλυνση τους θα προκαλούσε σοβαρά προβλήματα σε αυτά τα κύτταρα, είπε ο Guo-li Ming, νευροεπιστήμονας στο Πανεπιστήμιο Johns Hopkins, ο οποίος διαπίστωσε ότι τα αστροκύτταρα σε εργαστηριακά μοντέλα του εγκεφάλου είναι ευάλωτα στον Ζίκα. "Το έχουμε προτείνει αυτό — μπορεί να υπάρξει παρενέργεια", είπε.

Εάν το AXL είναι μέρος του τρόπου με τον οποίο ο Ζίκα καταφέρνει να εισχωρήσει - και το να ανακαλύψετε πώς ο ιός μπορεί να χρησιμοποιεί τον υποδοχέα είναι ένα πράγμα που πρέπει να αναζητήσετε σε μελλοντική έρευνα - σχεδόν σίγουρα δεν είναι ο μόνος παράγοντας. Ο ιός του δάγκειου πυρετού, που σχετίζεται με τον Ζίκα, χρησιμοποιεί τον υποδοχέα AXL για να εισέλθει στα κύτταρα, ωστόσο δεν είναι γνωστό ότι προκαλεί γενετικές ανωμαλίες. Ο Ζίκα μπορεί να χρησιμοποιήσει και άλλους υποδοχείς. Και ο ιός μπορεί να απαιτεί συγκεκριμένες συνθήκες για να εισέλθει. Τα γονίδια της μητέρας, η κατάσταση του ανοσοποιητικού της συστήματος και ίσως ακόμη και οι λοιμώξεις που είχε στο παρελθόν μπορεί να παίζουν ρόλο, είπε η Patricia Garcez του Ομοσπονδιακού Πανεπιστημίου του Ρίο ντε Τζανέιρο, η οποία μελετά την προέλευση της μικροκεφαλίας και έχει στρέψει την προσοχή της στο πώς Ο Ζίκα μολύνει τα κύτταρα που αναπτύσσονται στο εργαστήριο. «Υπάρχουν πολλές ερωτήσεις ακόμα», είπε.

Ο αγώνας προς τη θεραπεία

Όμως, ακόμη και όταν οι βιολόγοι προσπαθούν να συνδυάσουν τη βασική βιολογία του Ζίκα, έχουν πλήρη επίγνωση της επιτακτικής ανάγκης για κλινικές θεραπείες. Εκτός από τις δοκιμές τους με ανθρώπινο ιστό, η ομάδα UCSF μόλυναν κύτταρα που καλλιεργήθηκαν σε πιάτα με Ζίκα και τα αντιμετώπισε με μια επιλογή φαρμάκων. Διαπίστωσαν ότι λογικές συγκεντρώσεις αζιθρομυκίνης, ενός συνήθως συνταγογραφούμενου αντιβιοτικού που δεν θεωρείται επιβλαβές κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, σταμάτησαν τον πολλαπλασιασμό των ιών. Ο DeRisi, ένας από τους ανώτερους συγγραφείς της νέας εργασίας, σημειώνει ότι αυτό είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον λόγω του πόσο λίγα φάρμακα είναι γνωστό ότι είναι ασφαλή για τις έγκυες γυναίκες και τα έμβρυά τους. "Ο χημικός χώρος στον οποίο επιτρέπεται να παίξουμε είναι τρελά μικρός", είπε.

Ο DeRisi εκτιμά ότι τουλάχιστον 20 ομάδες εξετάζουν επί του παρόντος τα φάρμακα για να δουν εάν οτιδήποτε είναι ήδη γνωστό ότι είναι ασφαλές θα κρατήσει τον ιό. Όπως και με την αζιθρομυκίνη, οποιαδήποτε πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα που θα προκύψουν από αυτό τους επόμενους μήνες θα πρέπει στη συνέχεια να δοκιμαστούν σε ζωικά μοντέλα. Η Garcez και οι συνεργάτες της ανακάλυψαν πρόσφατα ότι το φάρμακο για την ελονοσία χλωροκίνη βοηθά στον περιορισμό της ανάπτυξης του ιού στα κύτταρα. Αλλά οι μη δημοσιευμένες δοκιμές του φαρμάκου σε ποντίκια έχουν μετριάσει τις προσδοκίες.

Είναι μια υπενθύμιση ότι πολλά από αυτά που κάνουν οι ερευνητές για τον Ζίκα έχουν πολύ περισσότερα άγνωστα στοιχεία από τη συνηθισμένη εργασία τους. Ο κόσμος εργάζεται γρήγορα — είπε ο DeRisi για την ομάδα για αυτήν την εφημερίδα, «Αυτή η ομάδα δούλευε όλο το εικοσιτετράωρο 24 ώρες το 24ωρο, 7 πρακτικά, χωρίς ρεπό, τίποτα. Απλώς απλώστε το πεντάλ στο μέταλλο.» Τα αποτελέσματα που θα μπορούσαν να δοκιμαστούν με περισσότερους τρόπους ή να εξεταστούν από περισσότερες οπτικές γωνίες σε μια κατάσταση μη έκτακτης ανάγκης, δημοσιεύονται τόσο γρήγορα όσο οι ερευνητές πιστεύουν ότι είναι λογικό. Μερικοί δημοσιεύουν την εργασία τους σε διακομιστές προεκτύπωσης, μια πρακτική που, αν και συνηθισμένη σε πεδία όπως η φυσική, δεν έχει απογειωθεί ποτέ στη βιολογία. Τα προεκτυπωμένα χαρτιά, όπως και το νέο χαρτί AXL, δεν έχουν ακόμη περάσει από τη συνήθη διαδικασία κριτικής από τους συναδέλφους των ερευνητών πριν από τη δημοσίευση.

Για όσους τις υποστηρίζουν, οι προεκτυπώσεις είναι ένας τρόπος για γρήγορη ενημέρωση των συναδέλφων και του κοινού. Ο DeRisi, σε εκείνο το στρατόπεδο, υποστήριξε:«Ειδικά στο πλαίσιο μιας παγκόσμιας έκτακτης ανάγκης με μια μολυσματική ασθένεια όπως ο ιός Ζίκα, θέλετε να μοιράζεστε δεδομένα όσο το δυνατόν γρηγορότερα, γνωρίζοντας ότι μπορεί να μην είναι κάθε πείραμα σωστό και ότι θα υπάρξει αναθεώρηση , και τα σφάλματα θα εντοπιστούν. Αλλά αυτή είναι η ομορφιά της επιστήμης - αυτοδιορθώνεται. Όσο περισσότερα μάτια υπάρχουν στα δεδομένα και όσο περισσότερη κοινή χρήση συνεχίζεται, τόσο καλύτερα θα είναι τα αποτελέσματα και τόσο πιο γρήγορα θα φτάσετε στην αλήθεια». Άλλοι - συμπεριλαμβανομένου του Coyne και του Michael Diamond, ιογενούς ανοσολόγου στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις που μελετά τους φλαβοϊούς, στην οποία ανήκει ο Ζίκα - είναι πιο συντηρητικοί. Συμφωνούν ότι τα πρώιμα δεδομένα είναι ανεκτίμητα και ότι η σύλληψη σφαλμάτων είναι ένα εγγενές μέρος της επιστήμης. Αλλά ανησυχούν ότι το κοινό και ο Τύπος μπορεί να βγάλουν αδικαιολόγητα συμπεράσματα από δεδομένα που δεν έχουν ακόμη ελεγχθεί από ειδικούς. Η Cell Press, ένας εξέχων εκδότης περιοδικών, έχει επιταχύνει τη διαδικασία αξιολόγησης από ομοτίμους για εργασίες που σχετίζονται με το Zika αντί να ενθαρρύνει τη δημοσίευση προεκτυπώσεων.

Στο μεταξύ, η δουλειά στον πάγκο συνεχίζεται. Η ομάδα του Garcez συγκεντρώνει πληροφορίες για το πώς ακριβώς αλλάζουν η έκφραση γονιδίων και πρωτεΐνης στα μολυσμένα κύτταρα. Η ομάδα του Diamond πειραματίζεται με τον ιό σε ποντίκια που δεν διαθέτουν τον υποδοχέα AXL. Οι άνθρωποι συνεχίζουν να δοκιμάζουν διαφορετικά μοντέλα, από ομάδες κυττάρων που έχουν αναπτυχθεί στο εργαστήριο, έως ποντίκια με εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα, έως ανθρώπινο ιστό. Ενώ η χρήση εμβρυϊκού και πλακούντα ιστού είναι μια ιδανική κατάσταση, είπε ο Coyne, οι κυβερνητικοί περιορισμοί στη λήψη του ιστού, ο οποίος δωρίζεται κυρίως από εκλεκτικούς τερματισμούς, καθιστούν ολοένα και πιο δύσκολη την πρόσβαση. «Το κοινό θέλει απαντήσεις», είπε ο Coyne. "Αλλά χρειαζόμαστε μοντέλα του πλακούντα για να το κάνουμε αυτό."

Στο τέλος, όσο περισσότερα εργαστήρια συγκλίνουν στα ίδια συμπεράσματα σε διαφορετικά μοντέλα, τόσο πιο πιθανό θα είναι αυτά τα συμπεράσματα να αντικατοπτρίζουν την πραγματικότητα. «Και αυτό είναι επιστήμη», είπε ο Ντάιμοντ. «Όταν υπάρχουν πολλοί τρόποι με τους οποίους αντιμετωπίζεις το πρόβλημα και βρίσκεις την ίδια απάντηση, αυτό αρχίζει πραγματικά να στερεοποιείται ως αποδεκτό». Ένα χρόνο μετά την επιδημία Ζίκα, οι απαντήσεις αρχίζουν να εμφανίζονται.

Ενημέρωση 29 Νοεμβρίου 2016:Η εργασία έχει πλέον δημοσιευτεί στα Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών. (Επιστροφή στο σημείο που διαβάζατε.)