Ένας νέος τρόπος για την πρόβλεψη του αριθμού των λοιμώξεων

Αποθήκευση

Αποθήκευση

Αποθήκευση

Αποθήκευση

Αποθήκευση

Αποθήκευση

Αποθήκευση

Αποθήκευση

Αποθήκευση

Αποθήκευση

Αποθήκευση

Αποθήκευση

Αποθήκευση

Αποθήκευση

Αποθήκευση

Όταν κολλάμε γρίπη, νιώθουμε δυστυχία. Καταπίνουμε αναλγητικά, πίνουμε πολύ τσάι, ρουφάμε κοτόσουπα. Καμία από αυτές τις θεραπείες δεν εξαλείφει πραγματικά τον ίδιο τον ιό της γρίπης. το ανοσοποιητικό μας σύστημα τελικά φροντίζει γι' αυτό. Αντίθετα, αυτές οι θεραπείες μας κάνουν να νιώθουμε καλύτερα ανακουφίζοντας τα συμπτώματα:φλεγμονή, αφυδάτωση και συμφόρηση. "Τα περισσότερα από αυτά που μας κάνουν να αρρωσταίνουν είναι στην πραγματικότητα η φλεγμονή - η ανοσολογική απόκριση - όχι το ίδιο το παθογόνο", δήλωσε ο Ruslan Medzhitov, ένας ανοσολόγος στο Πανεπιστήμιο Yale.

Ωστόσο, ενώ οι επιστήμονες έχουν καταγράψει προσεκτικά τη ζημιά που μπορεί να προκαλέσει το ανοσοποιητικό σύστημα στο σώμα, έχουν δώσει πολύ λιγότερη προσοχή στους μηχανισμούς που υπάρχουν για την επισκευή του. «Ξοδεύουμε πολύ χρόνο μας για να βρούμε πώς να σταματήσουμε την ασθένεια, αλλά το πραγματικό πρόβλημα είναι πώς να γίνουμε καλύτεροι, πώς να ανακάμψουμε», δήλωσε ο David Schneider, ένας ανοσολόγος στο Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ. "Είναι πιθανό το να βελτιώνεσαι είναι κάτι διαφορετικό, όχι απλώς το αντίστροφο από το να αρρωστήσεις."

Διαβάστε τη σχετική ανάρτηση Abstractions:
The Strange Case of Typhoid Mary

Ο Schneider και άλλοι έχουν αρχίσει να μελετούν τη διαδικασία ανάκαμψης από μόνοι τους, υποστηρίζοντας ότι είναι εξίσου απαραίτητο συστατικό του ανοσοποιητικού συστήματος με τις προσπάθειες του σώματος να εξαλείψει ξένα παθογόνα. Έχουν χωρίσει την ανοσολογική απόκριση σε δύο βασικές κατηγορίες:το παραδοσιακό μέρος, την ονομαζόμενη αντίσταση, που καταπολεμά το ίδιο το παθογόνο. και το λιγότερο μελετημένο μέρος, που ονομάζεται ανοχή, το οποίο στοχεύει να περιορίσει ή να επιδιορθώσει τη ζημιά που προκαλείται από το παθογόνο ή από μηχανισμούς αντίστασης. Η έρευνα που έχουν δημοσιεύσει τα τελευταία χρόνια υπονοεί ότι η ανοχή μπορεί να είναι ένας κρίσιμος παράγοντας για το εάν τα άτομα θα επιβιώσουν από λοιμώξεις όπως η ελονοσία, η χολέρα και η σήψη.

Σε μια εργασία που δημοσιεύθηκε τον Απρίλιο, ο Schneider και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν φυσιολογικές μετρήσεις ανοχής για να προβλέψουν εάν τα μολυσμένα από ελονοσία ποντίκια θα ζούσαν ή θα πέθαιναν. Ο Schneider ελπίζει ότι μια παρόμοια προσέγγιση θα βοηθήσει μια μέρα να προβλέψουμε εάν ένας ασθενής που έχει μολυνθεί από το παράσιτο της ελονοσίας ή άλλο μικρόβιο θα βελτιωθεί με μέτρια θεραπεία ή θα χειροτερέψει και θα χρειαστεί πιο επιθετική θεραπεία. «Είναι ένας εντελώς διαφορετικός τρόπος αντίληψης του πώς ένα παθογόνο προκαλεί ασθένεια», δήλωσε ο Μιγκέλ Σοάρες, ανοσολόγος στο Ινστιτούτο Επιστημών Gulbenkian στην Πορτογαλία. "Νομίζω ότι θα έχει τεράστιες επιπτώσεις στον τρόπο αντιμετώπισης της νόσου."

Αιματηρό μυστήριο

Όταν ένα μολυσμένο από ελονοσία κουνούπι δαγκώνει κάποιον, το παράσιτο εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος και μολύνει το ήπαρ και τελικά τα ερυθρά αιμοσφαίρια. Κρυμμένο από το ανοσοποιητικό σύστημα μέσα στο κύτταρο ξενιστή του, το παράσιτο πολλαπλασιάζεται, διαρρηγνύοντας τελικά το κυτταρικό του καταφύγιο. Αυτό απελευθερώνει ένα τοξικό μόριο, καταστρέφοντας τον περιβάλλοντα ιστό. Για να αναρρώσει από την ελονοσία, το ανοσοποιητικό σύστημα πρέπει να σκοτώσει το παράσιτο και να επιδιορθώσει τη βλάβη που προκαλείται από το παράσιτο και την επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος στο παράσιτο. Σε σοβαρές περιπτώσεις, τα άτομα πάσχουν από νεφρική ανεπάρκεια, αναιμία και εγκεφαλική βλάβη.

Μια μελέτη του 2007 που εξέταζε τον τρόπο με τον οποίο τα ποντίκια ανταποκρίνονται στη μόλυνση από ελονοσία ήταν μεταξύ των πρώτων που διερεύνησε τον ρόλο της ανοχής σε αυτή την ασθένεια. Ο Andrew Read, βιολόγος στο Πολιτειακό Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, και οι συνεργάτες του μόλυναν διάφορα γενετικά στελέχη ποντικών με ελονοσία. Διαπίστωσαν ότι το ίδιο επίπεδο μόλυνσης - ο ίδιος τύπος και αριθμός παρασίτων - θα μπορούσε να προκαλέσει πολύ διαφορετικά αποτελέσματα σε διαφορετικά στελέχη ποντικών. Κάποιος μπορεί να φαίνεται υγιής ενώ ένας άλλος πολύ άρρωστος. «Ήταν ένα σημείο καμπής για ανθρώπους σαν εμένα», είπε ο Μεντζιτόφ, ο οποίος σκέφτηκε ότι η ανεκτικότητα «είναι μια θεμελιώδης και παραμελημένη έννοια».

Το 2011, ο Soares και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι τα ποντίκια με δρεπανοκυτταρική μετάλλαξη, μια παραλλαγή γονιδίου που δημιουργεί παράξενα διαμορφωμένα αιμοσφαίρια, είχαν αυξημένη ανοχή στην ελονοσία. Η εργασία βοηθά να εξηγηθεί γιατί οι άνθρωποι που ζουν σε περιοχές της Αφρικής με υψηλά ποσοστά ελονοσίας είναι πιο πιθανό να φέρουν επίσης το χαρακτηριστικό της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας. Για πολύ καιρό, οι επιστήμονες υπέθεταν ότι το χαρακτηριστικό ενίσχυε την αντίσταση - ότι τα άτομα με την παραλλαγή ήταν καλύτερα στην καταπολέμηση της μόλυνσης από το παράσιτο της ελονοσίας. Αλλά οι άνθρωποι και τα ζώα με το χαρακτηριστικό της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας πρέπει να διασπούν και να αποτοξινώνουν τα παραμορφωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια σε όλη τους τη ζωή. Έτσι, όταν έχουν μολυνθεί από ελονοσία, ο μοριακός μηχανισμός για τον καθαρισμό του χάους είναι ήδη σε θέση.

Εάν το χαρακτηριστικό της δρεπανοκυτταρικής αιμοσφαιρίνης είναι τόσο χρήσιμο, γιατί δεν το έχουν όλοι; Η ύπαρξη ενός αντιγράφου του προστατευτικού γονιδίου ενισχύει την ανοχή. Αλλά η κατοχή δύο εκδοχών είναι επιβλαβής, οδηγώντας σε δρεπανοκυτταρική αναιμία, μια κατάσταση απειλητική για τη ζωή. Το γεγονός ότι η παραλλαγή του γονιδίου παραμένει παρά τον πιθανό κίνδυνο υποδηλώνει ότι, όταν πρόκειται για ελονοσία, η ανοχή είναι ένα σημαντικό μέσο προστασίας.

The Recovery Loop

Η γενετική δεν είναι ο μόνος παράγοντας που επηρεάζει την ανοχή κατά της ελονοσίας. Στο εργαστήριο, περίπου το 20 τοις εκατό μιας γενετικά πανομοιότυπης ομάδας ποντικών θα πεθάνει εάν μολυνθεί από ελονοσία. Οι υπόλοιποι ανακάμπτουν, ένα φαινόμενο που προβληματίζει εδώ και καιρό τους επιστήμονες. Στην εργασία τους τον Απρίλιο, ο Schneider και οι συνεργάτες του έκαναν το πρώτο βήμα για να λύσουν αυτό το παζλ. Έδειξαν ότι μόλις τα ζώα μολύνθηκαν, μπορούσαν να προβλέψουν ποια θα πέθαιναν.

Οι ερευνητές οραματίστηκαν το ταξίδι από τη μόλυνση στην ασθένεια στην ανάρρωση ως βρόχο. Μερικά μολυσμένα ζώα φαίνονται εξωτερικά υγιή, αναπτύσσουν σημάδια της ασθένειας και μετά αναρρώνουν στην αρχική τους υγιή κατάσταση. Σε άλλες, η αποτυχία ολοκλήρωσης του βρόχου οδηγεί σε θάνατο. Για να δημιουργήσουν έναν ειδικό βρόχο για την ελονοσία, οι ερευνητές παρακολούθησαν την υγεία των ποντικών κατά τη διάρκεια μιας λοίμωξης από ελονοσία, μετρώντας αρκετούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των παρασίτων και των διαφορετικών κυττάρων του ανοσοποιητικού. Στη συνέχεια προσπάθησαν να σχεδιάσουν πολλές από αυτές τις μεταβλητές μεταξύ τους, για να δουν ποιο ζευγάρι από αυτές έμοιαζε καλύτερα με τον βρόχο ανάκτησης που είχαν οραματιστεί οι ερευνητές.

Όταν σχεδίασαν τον αριθμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων σε σχέση με τον αριθμό των ανώριμων ερυθρών αιμοσφαιρίων, διαπίστωσαν ότι τα ζώα είχαν έναν βρόχο που τα πήγαινε από την υγεία στην ασθένεια και πίσω στην υγεία. Τα ζώα που ανέκαμψαν γρήγορα είχαν σφιχτές θηλιές σε αυτό το οικόπεδο. εκείνα που τα πήγαν άσχημα είχαν φαρδιές θηλιές. Τα ζώα των οποίων οι θηλιές ξέφυγαν από την πορεία τους πέθαναν. Τα οικόπεδα των καταδικασμένων ποντικών, για παράδειγμα, έμοιαζαν διαφορετικά από την αρχή, με μια μοναδική αναλογία ερυθρών αιμοσφαιρίων προς ανώριμα ερυθρά αιμοσφαίρια. Ο Schneider είπε ότι δεν γνωρίζουν ακόμη γιατί αυτή η αναλογία διαφέρει από ζώο σε ζώο, αλλά εικάζει ότι υπήρχε πριν από τη μόλυνση - το ισοδύναμο του ποντικιού μιας προϋπάρχουσας πάθησης.

«Εικονίζει τη δύναμη της ανάλυσης ολόκληρης της τροχιάς της νόσου που πηγαίνει από την κανονική υγιή κατάσταση μέσω της ανάρρωσης και της επιστροφής στην υγεία», είπε ο Medzhitov, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη. "Είναι ένας πολύ πρωτότυπος και πολύτιμος τρόπος να το δεις."

Η προσέγγιση βρόχου είναι αρκετά διαφορετική από τις τυπικές μελέτες ανοσολογίας, οι οποίες εξετάζουν μεμονωμένες μεταβλητές όπως ο αριθμός των παρασίτων με την πάροδο του χρόνου. Η πιο ισχυρή πτυχή του μοντέλου βρόχου είναι ότι αναδημιουργεί τον χρόνο που απαιτείται από την πορεία μιας μόλυνσης, παρόλο που οι επιστήμονες δεν περιλαμβάνουν ρητά τον χρόνο στην ανάλυση. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για τη μετάφραση της έρευνας στην κλινική πράξη. Οι άνθρωποι που πάσχουν από ελονοσία πιθανότατα δεν θα ξέρουν ακριβώς πότε τους τσίμπησε ένα μολυσμένο κουνούπι. Για να προβλέψουν οι γιατροί εάν ένας ασθενής πιθανότατα θα αναρρώσει με την καθιερωμένη θεραπεία ή θα χρειαστεί μια πιο επιθετική προσέγγιση, πρέπει να έχουν ένα προγνωστικό μέτρο ανεξάρτητο από το χρόνο, όπως η αναλογία αιμοσφαιρίων.

Η ομάδα του Schneider επικύρωσε το μοντέλο σε ανθρώπους, αναλύοντας δημοσιευμένα δεδομένα από παιδιά μολυσμένα με ελονοσία. Τα παιδιά με το δρεπανοκυτταρικό χαρακτηριστικό, που είναι πιο ανθεκτικά στη μόλυνση, έχουν αναλογίες ερυθρών αιμοσφαιρίων που μιμούνται αυτές των ανθεκτικών ποντικών.

Τον Ιούνιο, οι ερευνητές ξεκίνησαν μια νέα μελέτη για να χαρτογραφήσουν πώς ανταποκρίνονται γενετικά διαφορετικά στελέχη ποντικών στην ελονοσία. Ο στόχος του τριετούς έργου, που χρηματοδοτείται από την Υπηρεσία Προηγμένων Ερευνητικών Προγραμμάτων Άμυνας, ή DARPA, είναι να εντοπίσει πρόσθετους γενετικούς παράγοντες που οδηγούν στην ανοχή.

Ο Schneider και οι συνεργάτες του προσπαθούν επίσης να κατανοήσουν καλύτερα τον κύκλο της μόλυνσης. Θέλουν να καταλάβουν εάν υπάρχει ένα συγκεκριμένο σημείο στον βρόχο αποκατάστασης που αντιπροσωπεύει ένα σημείο χωρίς επιστροφή, ένα όριο όπου η θεραπεία που δίνεται εκ των προτέρων αποτρέπει την ασθένεια, αλλά είναι άχρηστη εάν χορηγηθεί αργότερα.

Σε ένα προκαταρκτικό πείραμα, οι επιστήμονες αντιμετώπισαν ποντίκια με φάρμακα για να σκοτώσουν τα παράσιτα. Εάν χορηγηθεί νωρίς σε μια μόλυνση, τα ζώα δεν αρρώστησαν ποτέ. Αλλά αν οι ερευνητές σταμάτησαν τη θεραπεία μέχρι ένα ορισμένο σημείο, όλα τα ζώα αρρώστησαν. «Τι συμβαίνει για να γίνει αυτή η αλλαγή;» ρώτησε ο Σνάιντερ.

Ζωή σε ισορροπία

Το δρεπανοκυτταρικό χαρακτηριστικό ενισχύει την ανοχή στην ελονοσία ενισχύοντας τα υπάρχοντα εργαλεία του σώματος για την αντιμετώπιση του στρες. Αν και οι λεπτομέρειες πιθανότατα διαφέρουν από μόλυνση σε μόλυνση, οι επιστήμονες θεωρούν ότι οι μηχανισμοί ανοχής τείνουν να εμπίπτουν σε αυτή τη γενική ομπρέλα. Επιλέγουν τα μηχανήματα επισκευής που εξελίχθηκαν για να αντιμετωπίσουν άλλες προσβολές.

Ο Soares και άλλοι ελπίζουν ότι κατανοώντας καλύτερα αυτούς τους μηχανισμούς ανοχής, μπορούμε να βρούμε νέους τρόπους για να τους ενισχύσουμε. Πράγματι, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η μελέτη της ανοχής μπορεί να οδηγήσει σε αρκετά απροσδόκητες οδούς για την ανάπτυξη φαρμάκων.

Η σήψη, για παράδειγμα, είναι μια δυνητικά θανατηφόρα επιπλοκή από μόλυνση. Αναπτύσσεται όταν το ανοσοποιητικό σύστημα βγαίνει εκτός ελέγχου και απελευθερώνει μια πλημμύρα φλεγμονωδών μορίων κυτοκίνης. Αυτή η πλημμύρα καταστρέφει τα αιμοφόρα αγγεία και άλλους ιστούς, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε ανεπάρκεια οργάνων. «Η ανοσολογική αντίδραση είναι τόσο ισχυρή που οι άνθρωποι πεθαίνουν», είπε ο Soares. Το ποσοστό θνησιμότητας για σοβαρή σήψη, στην πραγματικότητα, είναι ένα εκπληκτικό 28 έως 50 τοις εκατό. "Σε εμάς και σε άλλους φαίνεται ότι είναι μια ξεκάθαρη περίπτωση διαταραγμένης ανοχής που δεν μπορεί να λυθεί με αντιβιοτικά."

Το 2013, ο Luis Moita, ένας ανοσολόγος στο Ινστιτούτο Επιστημών Gulbenkian, και ο Soares και οι συνεργάτες του έδειξαν πώς τα φάρμακα θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την ενίσχυση της ανοχής και όχι για την αντίσταση. Οι ερευνητές αναζήτησαν φάρμακα που θα μπορούσαν να ανακόψουν την πλημμύρα κυτοκινών που απελευθερώνει το σώμα ως απάντηση σε μόλυνση. Στη συνέχεια προκάλεσαν σήψη σε ποντίκια και τους έλαβαν θεραπεία με διαφορετικές ενώσεις. Φάρμακα γνωστά ως ανθρακυκλίνες, τα οποία προκαλούν βλάβες στο DNA και μερικές φορές χρησιμοποιούνται στη χημειοθεραπεία για τον καρκίνο, βρέθηκε ότι εμποδίζουν τη σοβαρή σήψη. "Αυτό ήταν εντελώς απροσδόκητο", δήλωσε ο Dominique Ferrandon, γενετιστής στη Γαλλία στο CNRS, το εθνικό κέντρο επιστημονικής έρευνας.

Οι επιστήμονες θεωρούν ότι τα φάρμακα λειτουργούν πυροδοτώντας ένα ήπιο στρες που προστατεύει από ένα μεταγενέστερο, δυνητικά θανατηφόρο στρες, μια έννοια που ονομάζεται hormesis. "Η ερμηνεία μας είναι ότι χρησιμοποιώντας μια χαμηλή δόση ενός φαρμάκου που καταστρέφει το DNA, ενεργοποιούμε μια απόκριση βλάβης στο DNA, η οποία θα μπορούσε, εκτός από την επιδιόρθωση του DNA, να προστατεύσει τον οργανισμό από τη βλάβη των ιστών", δήλωσε ο Moita.

Τα ποντίκια είχαν ακόμα τον ίδιο αριθμό παθογόνων, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα φάρμακα ενισχύουν την ανοχή παρά την αντίσταση. "Ίσως μπορούμε τώρα να ελέγξουμε για φάρμακα που στοχεύουν συγκεκριμένα τέτοιου είδους μηχανισμούς", είπε ο Soares.

Η ελονοσία αντιμετωπίζει μια παρόμοια πρόκληση. Οι φαρμακευτικές εταιρείες αναζητούν φάρμακα που σκοτώνουν το παθογόνο της ελονοσίας. «Αλλά χιλιάδες άνθρωποι πεθαίνουν παρά το γεγονός ότι μπορούν να σκοτώσουν τον παθογόνο παράγοντα», είπε ο Soares. Μια συμπληρωματική προσέγγιση μπορεί να είναι η αναζήτηση φαρμάκων που βοηθούν τους μολυσμένους ανθρώπους να επιβιώσουν. Ο Soares έχει εντοπίσει τη χημική οδό που βοηθά τα άτομα με το δρεπανοκυτταρικό χαρακτηριστικό να ανεχθούν την ελονοσία. Υπάρχουν φάρμακα που στοχεύουν μόρια σε αυτό το μονοπάτι, αλλά ο Soares είπε ότι δεν γνωρίζει κλινικές δοκιμές που τα δοκιμάζουν για ελονοσία.

Αποθήκευση

Αποθήκευση