Είναι καλύτερος ένας μεγαλύτερος γενετικός κώδικας; Ετοιμαστείτε να το ανακαλύψετε

Με τις πρόσφατες καινοτομίες στην επεξεργασία γονιδίων, μπορεί να φαίνεται ότι το πεδίο της συνθετικής βιολογίας μόλις αρχίζει να κάνει βήματα προς την περιοχή της επιστημονικής φαντασίας. Αλλά για αρκετές δεκαετίες, οι επιστήμονες καλλιεργούν τρόπους για να δημιουργήσουν νέες μορφές ζωής με βασικά βιοχημικά συστατικά και ιδιότητες που απέχουν πολύ από οτιδήποτε υπάρχει στη φύση. Συγκεκριμένα, εργάζονται για να επεκτείνουν τον αριθμό των αμινοξέων - των δομικών στοιχείων των πρωτεϊνών που εκτελούν τις λειτουργίες του κυττάρου - στο απόθεμα της ζωής.

Τον Νοέμβριο, μια ομάδα ερευνητών ανακοίνωσε μερικές από τις μεγαλύτερες προόδους τους. Αλλά αυτή η ανακάλυψη έδωσε επίσης την ευκαιρία να προβληματιστούν σχετικά με το πώς και γιατί θέλουν να βελτιώσουν τη φύση - και ποιες προκλήσεις μπορεί να αντιμετωπίσουν για να μετατρέψουν αυτές τις επιτυχίες σε κάτι περισσότερο από επιδείξεις. Μια μακρά ιστορία θεωρητικής εργασίας, τελικά, υποδηλώνει ότι οι φυσικές εξελικτικές δυνάμεις εγκαταστάθηκαν στον γενετικό κώδικα που είναι γενικός για τους περισσότερους οργανισμούς για καλό λόγο.

Η ώθηση για τη δημιουργία ενός πιο εκτεταμένου κώδικα έρχεται με αρκετούς μακροπρόθεσμους στόχους. Με περισσότερα αμινοξέα, καθίσταται δυνατή η σύνθεση τεχνητών πρωτεϊνών που θα μπορούσαν κατ' αρχήν να χρησιμεύσουν ως φάρμακα ή βιομηχανικά ένζυμα που δρουν πιο αποτελεσματικά, αποτελεσματικά και με ακρίβεια. Οι τεχνητές πρωτεΐνες θα μπορούσαν επίσης να μας πουν περισσότερα για το πώς λειτουργούν οι φυσικές πρωτεΐνες, δείχνοντας πώς η δομή τους ενημερώνει τη δραστηριότητα και τη λειτουργία τους.

Άλλες εφαρμογές της έρευνας περιλαμβάνουν την παροχή αντοχής στον ιό σε συγκεκριμένα κύτταρα, για χρήση σε εμβόλια ή μεταμοσχεύσεις και την κατασκευή νέων υλικών προικισμένων με επιθυμητά χαρακτηριστικά, όπως η ικανότητα αντοχής σε υψηλές θερμοκρασίες ή πιέσεις.

Αναθεώρηση του Γενετικού Λεξικού

Μια ερευνητική ομάδα στο Ερευνητικό Ινστιτούτο Scripps στην Καλιφόρνια μας έφερε πλέον πιο κοντά στην επίτευξη αυτών των στόχων, σχεδιάζοντας βακτηριακά κύτταρα που μπορούν να αντιγράψουν, να μεταγράψουν και να μεταφράσουν ένα τεχνητό ζεύγος βάσεων DNA. Για σχεδόν 20 χρόνια, οι επιστήμονες επεξεργάζονταν με κόπο πώς να προσθέσουν δύο νέα προσαρμοσμένα γράμματα στο φυσικό λεξιλόγιο των τεσσάρων γραμμάτων του γονιδιώματος, να τα ενσωματώσουν στο κύτταρο και να συγχρονίσουν μια περίπλοκη σειρά διαδικασιών για να κάνουν αυτό το διευρυμένο λεξιλόγιο νόημα. Η πρωτεΐνη που προέκυψε χρησιμοποίησε ένα αμινοξύ που κανονικά το κύτταρο δεν θα χρησιμοποιούσε.

Το έργο, δημοσιευμένο στο Nature , αντιπροσωπεύει μία από τις πολλές συνεχιζόμενες προσπάθειες για την αύξηση του αριθμού των αμινοξέων που κωδικοποιεί το DNA. Πάρτε οποιονδήποτε οργανισμό στη γη, και το DNA και το RNA του έχουν τέσσερις νουκλεοτιδικές βάσεις ή γράμματα (συνήθως συντομεύονται ως A, T, C και G στο DNA· στο RNA, μια άλλη βάση, U, παίρνει τη θέση του T). Αυτά τα γράμματα αποτελούν ένα αλφάβητο που τελικά εξηγεί πώς να φτιάξετε πρωτεΐνες. Αλλά για να συμβεί αυτό, το κύτταρο πρέπει πρώτα να διαβάσει και να μεταφράσει αυτό το αλφάβητο, χρησιμοποιώντας ένα σύνολο κανόνων - τον γενετικό κώδικα - για να αποκρυπτογραφήσει το νόημά του.

Βασικά, ο μηχανισμός παραγωγής πρωτεϊνών του κυττάρου διαβάζει μια ακολουθία DNA ως μια πρόταση που αποτελείται εξ ολοκλήρου από λέξεις τριών γραμμάτων που ονομάζονται κωδικόνια. Τα κωδικόνια ονομάζουν αμινοξέα για να προστεθούν διαδοχικά σε μια πρωτεΐνη. Με τέσσερις νουκλεοτιδικές βάσεις στη διάθεση του κυττάρου, είναι δυνατά 64 κωδικόνια:Ένα έως έξι κωδικόνια προσδιορίζουν καθένα από τα 20 φυσικά αμινοξέα που χρησιμοποιούνται πιο συχνά και τρία λένε στο κύτταρο να σταματήσει να δημιουργεί την πρωτεΐνη.

Προσθέτοντας ένα πέμπτο και έκτο γράμμα στο DNA - το οποίο οι ερευνητές του Scripps, με επικεφαλής τον Floyd Romesberg, έναν χημικό, έχουν επισημάνει ανεπίσημα ως X και Y - ο αριθμός των διαθέσιμων κωδικονίων εκρήγνυται σε 216.

Το επίτευγμα της ομάδας Scripps δεν είναι μόνο του. Ο Στίβεν Μπένερ, χημικός στο Ίδρυμα Εφαρμοσμένης Μοριακής Εξέλιξης στη Φλόριντα, και οι συνεργάτες του έφτιαξαν ένα γενετικό αλφάβητο 12 γραμμάτων (αν και δεν έχουν βάλει τα νέα τους ζεύγη βάσεων σε ζωντανό κύτταρο). Και στις δύο περιπτώσεις, η ύπαρξη περισσότερων βάσεων προσφέρει μεγάλο εύρος για τη μεταφορά μη τυποποιημένων αμινοξέων σε πρωτεΐνες με μορφές και λειτουργίες που δεν έχουν ξαναδεί ποτέ.

Επιπλέον, η επέκταση του αριθμού των βάσεων δεν είναι ο μόνος τρόπος για να λάβετε περισσότερα αμινοξέα. Ο Τζορτζ Τσερτς, ο εξέχων γενετιστής στο Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ, γνωστός για τις επιχειρηματικές του προσπάθειες στη βιοτεχνολογία, πρωτοστατεί σε μια προσπάθεια ανάκτησης περιττών κωδικονίων για φυσικά αμινοξέα για να προσδιορίσει τα μη κανονικά. Και ο Jason Chin, βιοχημικός στο Εργαστήριο Μοριακής Βιολογίας του Ιατρικού Ερευνητικού Συμβουλίου στην Αγγλία, δημιούργησε ένα ριβόσωμα (το εργοστάσιο παραγωγής πρωτεϊνών του κυττάρου) που διαβάζει κωδικόνια που αποτελούνται από τέσσερα γράμματα, όχι από τρία.

Εξαιρετικός Κώδικας της Φύσης

Το παιχνίδι με τις παραμέτρους που ορίζουν τον φυσικό γενετικό κώδικα -τέσσερις βάσεις νουκλεοτιδίων, κωδικόνια τριών γραμμάτων, 20 αμινοξέα- οδηγεί σε ερωτήματα που τέθηκαν πριν από δεκαετίες σχετικά με το πώς εξελίχθηκε αυτός ο κώδικας και αν είναι ο βέλτιστος. Μήπως το να έχεις έξι βάσεις είναι καλύτερο από τέσσερις; Τα 21 αμινοξέα κάνουν περισσότερα για το κύτταρο από τα 20; Τι γίνεται με τα 25; «Αυτά ήταν ερωτήματα που δεν μπορούσαν να τεθούν μέχρι πολύ πρόσφατα», είπε ο Stephen Freeland, εξελικτικός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο του Maryland, Baltimore County, ο οποίος έχει πραγματοποιήσει θεωρητικές μελέτες για τη συγκριτική καταλληλότητα του γενετικού κώδικα. Τώρα που οι διευρυμένοι κώδικες είναι μια τεχνολογική πραγματικότητα, οι επιστήμονες μπορούν για πρώτη φορά να αρχίσουν να σκέφτονται να τους απαντήσουν πειραματικά.

Οι ερευνητές που μελετούν τον γενετικό κώδικα έχουν σταδιακά προσδιορίσει ότι οι αντιστοιχίσεις κωδικονίων-αμινοξέων δεν είναι τυχαίες. Αντίθετα, φαίνονται να είναι προϊόν φυσικής επιλογής, βελτιστοποιημένα για να δημιουργούν ευνοϊκό βαθμό γενετικής ποικιλότητας, καθώς και να βοηθούν στην προστασία των κυττάρων του οργανισμού από τα είδη σφαλμάτων που τείνουν να συμβαίνουν πιο συχνά κατά τη διαδικασία της πρωτεϊνικής σύνθεσης.

Ο κώδικας το επιτυγχάνει αυτό με πολλούς έξυπνους τρόπους. Τα κωδικόνια που δηλώνουν το ίδιο αμινοξύ, για παράδειγμα, τείνουν να διαφέρουν μόνο ως προς το νουκλεοτίδιο στην τρίτη τους θέση, επειδή εκεί ο μηχανισμός μετάφρασης του κυττάρου είναι πιο πιθανό να κάνει λάθος. (Λάβετε για παράδειγμα το γλουταμικό οξύ, το οποίο καθορίζεται τόσο από το GAG όσο και από το GAA.) Ακόμη και τα κωδικόνια για διαφορετικά αμινοξέα που έχουν δύο από τα τρία κοινά γράμματα τείνουν να μεταφράζονται σε αμινοξέα που μοιράζονται βασικές χημικές ιδιότητες. Ως αποτέλεσμα, τα κοινά γενετικά σφάλματα εξακολουθούν να αφήνουν τις πρωτεΐνες να διπλώνουν ως επί το πλείστον όπως θα έπρεπε και να διατηρούν τη σωστή λειτουργία τους.

Υπολογιστικά πειράματα, συμπεριλαμβανομένων αυτών του Freeland, συνέκριναν την ανθεκτικότητα του πραγματικού γενετικού κώδικα με αυτή των πιθανών εναλλακτικών λύσεων, στα οποία τα κωδικόνια αποδίδονταν αυθαίρετα σε αμινοξέα. Ο γενετικός κώδικας της φύσης ξεπέρασε σχεδόν όλους. "Για αυτό που έχουμε", είπε ο Chang Liu, συνθετικός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, στο Irvine, "είναι καλύτερο από έναν κωδικό ένα στο εκατομμύριο."

Αλλά ενώ «ο γενετικός κώδικας απέχει πολύ από τον τυχαίο», είπε ο Freeland, «είναι επίσης πολύ μακριά από το τέλειο». Δηλαδή, μπορεί να είναι τοπικά βέλτιστο - ο καλύτερος από τους πολλούς, πολλούς κωδικούς που έγιναν δυνατοί από τη χημεία των 20 αμινοξέων - αλλά αυτό δεν σημαίνει απαραίτητα ότι είναι καλύτερος παγκοσμίως. «Αυτό που κάνει ο Δαρβινισμός», είπε ο Μπένερ, «είναι να ψάχνει τοπικά στον χώρο της ακολουθίας. Τα καταφέρνεις με ό,τι λειτουργεί.»

Αλλαγή των κανόνων

Η ικανότητα αύξησης του αριθμού των ζευγών βάσεων ή των αμινοξέων αλλάζει εντελώς τους κανόνες αυτού του παιχνιδιού. Επειδή ακόμη και ένα δυαδικό σύστημα βάσεων θα ήταν απίστευτα αποτελεσματικό, πολλοί ερευνητές υποστηρίζουν ότι η πρωτόγονη κυτταρική ζωή ξεκίνησε με ένα μόνο ζεύγος βάσεων και εξελίχτηκε ένα δεύτερο ζεύγος μόνο αφού τα κυτταρικά συστήματα έγιναν πιο περίπλοκα και περίπλοκα και μια μεγαλύτερη πυκνότητα πληροφοριών στο DNA έγινε συμφέρουσα. Γιατί όμως να σταματήσουμε στα τέσσερα; «Η αναβάθμιση σε έξι ή οκτώ βάσεις θα το αύξανε αυτό;» ρώτησε ο Φρίλαντ. «Θα λαμβάνετε ακόμη περισσότερες πληροφορίες ανά μήκος γενετικού τμήματος. Θα ήταν πολύ ενδιαφέρον να δούμε τις συνέπειες αυτού, να δούμε αν θα έκανε κάτι καλύτερο και πιο αποτελεσματικό.”

Ορισμένοι υποστηρίζουν ότι έξι (ή περισσότερες) βάσεις θα μπορούσαν στην πραγματικότητα να είναι λιγότερο βέλτιστες:οι μεταλλάξεις μπορεί να γίνουν πολύ συχνές και τα κύτταρα θα δυσκολεύονται να κάνουν τον έλεγχο της βλάβης. Οι προσομοιώσεις έχουν προτείνει ότι οι πληθυσμοί οργανισμών που χρησιμοποιούν δύο ζεύγη βάσεων όχι μόνο θα έχουν τη βέλτιστη ακρίβεια αντιγραφής αλλά θα εξελίσσονται πιο αποτελεσματικά και θα φθάνουν στα υψηλότερα επίπεδα φυσικής κατάστασης, σύμφωνα με μια μελέτη.

Αλλά αυτό το επιχείρημα συνοδεύεται από μια προειδοποίηση, σύμφωνα με τον Romesberg:Χωρίς γνώση των επιλεκτικών πιέσεων που υπήρχαν πριν από δισεκατομμύρια χρόνια, όταν ο κώδικας θα εξελισσόταν - χωρίς σαφή εικόνα του πόσο γρήγορα άλλαζε το περιβάλλον ή πώς έμοιαζε ο ανταγωνισμός - είναι αδύνατο να γίνουν τέτοιες κρίσεις σχετικά με το ποσοστό μετάλλαξης. Το ίδιο γενικό επιχείρημα θα μπορούσε να ισχύει για το εάν τρία είναι ο καλύτερος αριθμός γραμμάτων για τη σύσταση ενός κωδικονίου. «Όταν δεν καταλαβαίνεις το πρόβλημα, είναι πολύ δύσκολο να το θεωρήσεις», έγραψε σε ένα email.

Τελικά, λοιπόν, το επιχείρημα καταλήγει στο αν ο παρατηρούμενος αριθμός αμινοξέων - 20 στους περισσότερους οργανισμούς, αν και ορισμένοι οργανισμοί κωδικοποιούν 21 ή 22 - είναι ο βέλτιστος. Τουλάχιστον, το 20 είναι «αρκετά καλό», είπε ο Freeland. Αυτός ο αριθμός επέτρεψε την εμφάνιση όλων των ζωντανών οργανισμών και η προσαρμογή τους σε κάθε ακραίο περιβάλλον έπεσε στον δρόμο τους. Τα 20 φυσικά αμινοξέα κατανέμονται ιδανικά και ομοιόμορφα σε ένα ευρύ φάσμα τιμών υδροφοβικότητας, μεγέθους και ηλεκτραρνητικότητας.

Αλλά η προσθήκη περισσότερων χρωμάτων στην παλέτα θα βελτίωνε κάτι; Κάποιοι λένε όχι — ότι το να έχεις 20, 21 ή 22 είναι ένα σενάριο "Goldilocks" και ότι οι ιδιότητές τους είναι ήδη αρκετά απλωμένες ώστε να επιτρέπουν στις πρωτεΐνες να ποικίλλουν φανταστικά, ενώ παράλληλα εξελίσσονται αποτελεσματικά.

Άλλοι διαφωνούν και περιμένουν αποδείξεις που ελπίζουν ότι θα φτάσουν σύντομα. Σύμφωνα με τον Benner, τα νουκλεοτίδια του DNA μας δεν είναι τόσο σταθερά όσο θα μπορούσαν να είναι και η ύπαρξη ενός διευρυμένου αλφάβητου θα μπορούσε κάλλιστα να έχει θετικό αποτέλεσμα εάν οι προσθήκες επιλεγούν σωστά.

"Είναι κατανοητό ότι σε μια μακρά εξελικτική χρονική κλίμακα, η ύπαρξη πρόσθετων αμινοξέων θα ήταν πλεονεκτικό, επιτρέποντας στον ξενιστή να προσαρμοστεί με νέους τρόπους", είπε ο Liu. "Αλλά θα ήταν μια εντελώς νέα χημεία που είναι δύσκολο να προβλεφθεί."

Ο Freeland συμφώνησε, σημειώνοντας ότι τα στοιχεία δείχνουν ότι η ζωή ξεκίνησε με μια μικρότερη χούφτα αμινοξέων και σταδιακά διεύρυνε το απόθεμά της. «Δεν υπάρχει τίποτα μαγικό για τα 20 αμινοξέα», είπε. «Δεν είναι σαφές για μένα ποιο θα ήταν το πλεονέκτημα να προχωρήσουμε πέρα ​​από αυτό. Δεν λέω ότι δεν θα μπορούσε να γίνει πιο βέλτιστο. Απλώς είναι ήδη αρκετά καλό."

Σημαντικές καινοτομίες στον γενετικό κώδικα μπορεί επίσης να δυσκολευτούν να εφαρμοστούν επειδή πολλοί ερευνητές περιγράφουν τους κανόνες του ως ουσιαστικά «παγωμένους». Μόλις οι οργανισμοί άρχισαν να ακμάζουν με κωδικόνια τριών γραμμάτων, είπε ο Benner, έγινε δύσκολο για οτιδήποτε παρέκκλινε από αυτό το σύστημα να ανταγωνιστεί.

Ξεπερνώντας το ξεκίνημα της φύσης

Αυτή τη στιγμή, οι διευρυμένοι συνθετικοί γενετικοί κώδικες σίγουρα δεν προσφέρουν πολλά στον ανταγωνισμό:Είναι σίγουρα λιγότερο βέλτιστοι από τους φυσικούς. Οι ημι-συνθετικοί οργανισμοί του Romesberg αναπαράγονται λιγότερο αποτελεσματικά και παρουσιάζουν μεγαλύτερο ποσοστό μετάλλαξης. Τα κωδικόνια τους δεν είναι τόσο σταθερά, εν μέρει επειδή το τεχνητό ζεύγος βάσεων X-Y τείνει να μεταλλάσσεται σε φυσικό σχετικά γρήγορα. Το εργαστήριο του Romesberg εργάζεται σε τρόπους για να ξεπεραστούν αυτά τα προβλήματα. «Η φύση είχε πολύ περισσότερο χρόνο για να το καταλάβει», είπε.

Επιπλέον, η βελτιστοποίηση δεν είναι απαραίτητα ο στόχος, δεδομένου ότι τα πειράματα που γίνονται για την ενσωμάτωση μη κανονικών αμινοξέων είναι διερευνητικά και προσανατολίζονται προς εφαρμογές και όχι θεωρητική έρευνα. Στην πραγματικότητα, ο Church είπε, αν και ο ίδιος και οι συνάδελφοί του θα ήθελαν οι πειραματικοί οργανισμοί τους να είναι αρκετά εύρωστοι για να ευδοκιμήσουν στο εργαστήριο, θα ήθελαν ο νέος γενετικός κώδικας των κυττάρων να είναι «λίγο πιο εύθραυστος» για να αυξηθούν οι πιθανότητες θανατηφόρων μεταλλάξεων εάν επρόκειτο να δραπετεύσουν.

Τούτου λεχθέντος, όταν η τεχνολογία φτάσει στη διασφάλιση της σταθερότητας και της ακρίβειας των γενετικών κωδίκων που σχεδιάστηκαν από τους Romesberg, Benner και Church, θα είναι δυνατό να ελεγχθεί εάν είναι καλύτερο να έχετε μεγαλύτερο αριθμό αμινοξέων. Προς το παρόν, μόλις ξεκινούν. Όπως το έθεσε ο Freeland, "Είμαστε κάπως στην Άγρια Δύση τώρα, έτσι δεν είναι;"

Διόρθωση:Η λεζάντα της φωτογραφίας του Stephen Freeland διορθώθηκε στις 3 Ιανουαρίου για να αντικατοπτρίζει ότι το πλήρες, σωστό όνομα του ιδρύματός του είναι το Πανεπιστήμιο του Μέριλαντ, στην Κομητεία της Βαλτιμόρης.

Αυτό το άρθρο ανατυπώθηκε στο TheAtlantic.com.