Το οξυγόνο και τα βλαστοκύτταρα μπορεί να έχουν αναδιαμορφώσει τα πρώιμα σύνθετα ζώα

Όταν η Emma Hammarlund του Πανεπιστημίου Lund στη Σουηδία επικοινώνησε για πρώτη φορά με τον συνάδελφό της Sven Påhlman για βοήθεια με την έρευνά της, ήταν δύσπιστος ότι θα είχε πολλές γνώσεις να προσφέρει. Αυτός ήταν βιολόγος όγκου, τελικά, και εκείνη ήταν γεωβιολόγος, κάποια που μελέτησε την αλληλεπίδραση μεταξύ των ζωντανών οργανισμών και του περιβάλλοντος τους. Ο Påhlman δεν είδε πώς το έργο του θα μπορούσε ενδεχομένως να ενημερώσει την αναζήτησή της για απαντήσεις σχετικά με τον γρήγορο πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση της ζωικής ζωής που, πριν από μισό δισεκατομμύριο χρόνια, άλλαξε για πάντα το εξελικτικό τοπίο της Γης.

Παρά τις αρχικές επιφυλάξεις του Påhlman, ωστόσο, το ζευγάρι έχει συνεργαστεί τα τελευταία τέσσερα χρόνια για να διατυπώσει μια νέα διεπιστημονική υπόθεση, που δημοσιεύτηκε στο Nature Ecology &Evolution νωρίτερα αυτό το έτος, εξηγώντας γιατί χρειάστηκε τόσος χρόνος για να βγουν τα ζώα στη σκηνή.

Για το μεγαλύτερο μέρος της ιστορίας της 4,5 δισεκατομμυρίων ετών, η Γη συντηρούσε ζωή — αλλά αυτή η ζωή περιοριζόταν σε μεγάλο βαθμό σε μικροβιακούς οργανισμούς:βακτήρια, πλαγκτόν, φύκια. Μόλις πριν από περίπου 540 εκατομμύρια χρόνια, μεγαλύτερα, πιο πολύπλοκα είδη άρχισαν να κυριαρχούν στους ωκεανούς, αλλά μέσα σε λίγες δεκάδες εκατομμύρια χρόνια (ένα χτύπημα στην εξελικτική κλίμακα), ο πλανήτης είχε γεμίσει με όλα τα είδη ζώων. Το αρχείο απολιθωμάτων από εκείνη την περίοδο δείχνει τις απαρχές σχεδόν όλων των σύγχρονων γενεαλογιών ζώων:ζώα με κοχύλια και ζώα με αγκάθια, ζώα που κολυμπούσαν και ζώα που τρύπωναν, ζώα που μπορούσαν να κυνηγήσουν και ζώα που μπορούσαν να αμυνθούν από τα αρπακτικά.

Όπως πολλοί βιολόγοι, ο Hammarlund αναρωτήθηκε γιατί χρειάστηκε τόσος χρόνος για να εμφανιστούν πολύπλοκα ζώα - και γιατί, όταν τελικά το έκαναν, συνέβη τόσο ξαφνικά. Μια από τις κορυφαίες θεωρίες σχετικά με αυτό το θέμα που συζητήθηκε έντονα υποστηρίζει ότι μια κατακόρυφη αύξηση του ατμοσφαιρικού οξυγόνου εκείνη την εποχή πυροδότησε αυτό που είναι γνωστό ως έκρηξη της Κάμβριας. Παλιότερα, όταν το οξυγόνο ήταν σπάνιο, τα απλά ζώα στις θάλασσες είχαν αναερόβιους μεταβολισμούς που δεν εξαρτιόνταν από αυτό, και έβρισκαν ακόμη και το οξυγόνο προβληματικό αν όχι τοξικό. Με τη μετάβαση στην αερόβια αναπνοή, ωστόσο, τα ζώα κέρδισαν ένα τεράστιο μεταβολικό πλεονέκτημα επειδή η ποσότητα ενέργειας που μπορούσαν να παράγουν τα κύτταρα ανά κύκλο αναπνοής αυξήθηκε σχεδόν είκοσι φορές. Αυτή η επιπλέον ενέργεια μπορεί να ήταν αυτό που τροφοδότησε τη μεγαλύτερη πολυπλοκότητα που παρατηρήθηκε κατά την περίοδο της Κάμβριας:αυξημένη βιομάζα, βελτιώσεις στα κυτταρικά τους συστήματα, πιο περίπλοκες δομές του σώματος και ικανότητα για ενεργοβόρα κίνηση και θήρευση.

«Νομίζω ότι η ιστορία του ζωικού βασιλείου είναι μια ιστορία του να μαθαίνεις να εκμεταλλεύεσαι μια αξιοσημείωτη πηγή ενέργειας - το οξυγόνο - ενώ παράλληλα μαθαίνεις να αποφεύγεις τους πιθανούς κινδύνους που συνδέονται με αυτήν», είπε ο Τσαρλς Ντάιμοντ, μεταπτυχιακός φοιτητής στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, Riverside, ο οποίος συνεργάζεται με τον γεωλόγο Timothy Lyons, έναν ισχυρό υποστηρικτή του επιχειρήματος με επίκεντρο το οξυγόνο.

Οξυγόνο, όγκοι και βλαστοκύτταρα

Δεν είναι καθόλου βέβαιο ότι μια μεγάλη άνοδος στο ατμοσφαιρικό οξυγόνο προκάλεσε την έκρηξη της Κάμβριας:Πολλοί επιστήμονες δίνουν μεγαλύτερη βαρύτητα σε εναλλακτικές θεωρίες σχετικά με την εμφάνιση νέων γενετικών ικανοτήτων ή σημαντικές αλλαγές στις οικολογικές αλληλεπιδράσεις που ώθησαν νέες μορφές να εξελιχθούν. Ωστόσο, τα ζώα εκείνη την περίοδο θα έπρεπε να αναπτύξουν φυσιολογικές καινοτομίες για να αντιμετωπίσουν την αφθονία του οξυγόνου.

Ο Χάμαρλουντ είχε μια προαίσθηση για το πώς το έκαναν και πώς αυτές οι αλλαγές θα μπορούσαν να απέκλεισαν τη μορφολογική ελευθερία των ζώων. Για να το αποδείξει, χρειαζόταν τη βοήθεια του Påhlman. Ειδικότερα, χρειαζόταν τις γνώσεις του για τα βλαστοκύτταρα και τον καρκίνο.

Η υπόθεσή τους είναι ότι η εξέλιξη της ικανότητας διατήρησης αδιαφοροποίητων κυττάρων -ακόμα και όταν αυτά τα κύτταρα εκτέθηκαν σε υψηλότερα επίπεδα οξυγόνου- επέτρεψε στα ζώα να διατηρούν αποθέματα βλαστοκυττάρων για ανάπτυξη και επισκευή ιστών. Αυτή η ικανότητα, με τη σειρά της, έδωσε τη δυνατότητα στα ζώα να γίνουν πιο περίπλοκα και να διαφοροποιηθούν.

Τα βλαστοκύτταρα έχουν μια «πολυδύναμη» ικανότητα να δημιουργούν τους άλλους τύπους κυττάρων που συνθέτουν υγιείς ιστούς. Σε όλη τη διάρκεια της ζωής τους, παίζουν καθοριστικό ρόλο στην αναγέννηση και την επισκευή των ιστών. Οι επιστήμονες εξακολουθούν να προσπαθούν να ανακαλύψουν τι επιτρέπει στα βλαστοκύτταρα να διατηρήσουν την πολυδύναμη, αδιαφοροποίητη κατάστασή τους όταν άλλα κύτταρα δεν μπορούν.

Ένας παράγοντας που έχουν εντοπίσει οι ερευνητές είναι το οξυγόνο:Τα κύτταρα απαιτούν χαμηλά επίπεδα οξυγόνου για να παραμείνουν στη βλαστική τους κατάσταση. Πειράματα έχουν δείξει ότι η έκθεση βλαστοκυττάρων σε μεγαλύτερες ποσότητες οξυγόνου συνήθως προκαλεί απότομη διαφοροποίησή τους. Αυτή η παρατήρηση εξηγεί γιατί τα βλαστοκύτταρα απομονώνονται τόσο συχνά σε περιοχές του σώματος όπως ο μυελός των οστών, όπου τα επίπεδα οξυγόνου είναι σχετικά χαμηλά (υποξικά).

Υπάρχουν όμως εξαιρέσεις σε αυτόν τον κανόνα:τα βλαστοκύτταρα βρίσκονται επίσης σε περισσότερες θέσεις πλούσιες σε οξυγόνο, όπως ο αμφιβληστροειδής και το δέρμα. Οι καρκίνοι έχουν επίσης βλαστοκύτταρα, τα οποία βοηθούν στον σχηματισμό και την ανάπτυξη ενός όγκου και αυτά τα κύτταρα είναι ανθεκτικά απέναντι στο οξυγόνο. Οι Påhlman και Hammarlund υπολόγισαν ότι αν μπορούσαν να προσδιορίσουν πώς το σώμα και οι κακοήθειες μας διατηρούν αυτά τα βλαστοκύτταρα παρά το οξυγόνο, θα μπορούσαν να εξηγήσουν πώς τα πρώιμα ζώα έλυσαν τα δικά τους προβλήματα οξυγόνου πριν από εκατομμύρια χρόνια.

Έτσι, εστίασαν σε μια οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζονται παράγοντες που προκαλούν υποξία (HIFs), με κύρια την πρωτεΐνη HIF-2α. Η δραστηριότητά του εμπλέκεται σε μεγάλο βαθμό σε καρκίνους των νεφρών και του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (συμπεριλαμβανομένων των νευροβλαστωμάτων που μελετά ο Påhlman).

Τα HIF βοηθούν στη ρύθμιση του τρόπου με τον οποίο τα κύτταρα αντιδρούν σε διαφορετικές συνθήκες οξυγόνου. Όταν το οξυγόνο είναι χαμηλό, τα κύτταρα ενεργοποιούν τα HIF για να μετατοπίσουν τον μεταβολισμό τους από αερόβιο σε αναερόβιο και να ξεκινήσουν άλλες διαδικασίες που κρατούν τα κύτταρα ζωντανά. όταν το οξυγόνο είναι υψηλό, τα HIF δεν χρειάζονται πλέον και υποβαθμίζονται. Αλλά το HIF-2α παραμένει ενεργό σε ορισμένους όγκους ακόμη και κατά τη διάρκεια της οξυγόνωσης, σύμφωνα με τον Påhlman, και βοηθά τα κύτταρα να ενεργούν σαν να αντιμετωπίζουν υποξικές καταστάσεις ενώ δεν είναι. Λάβετε κύτταρα νευροβλαστώματος, είπε:Η καταστολή του HIF-2α στα βλαστοκύτταρα προκαλεί τη διαφοροποίησή τους, υποδηλώνοντας ότι η πρωτεΐνη είναι μέρος αυτού που διατηρεί τα καρκινικά βλαστοκύτταρα σε ανώριμη κατάσταση παρουσία οξυγόνου.

Οι Hammarlund και Påhlman έκαναν τότε ένα άλμα:Υπέθεσαν ότι το HIF-2α λειτουργεί παρόμοια σε φυσιολογικούς ζωικούς ιστούς. Έχουν δει κάποιες προκαταρκτικές ενδείξεις για αυτό στο δέρμα και το συμπαθητικό νευρικό σύστημα (η απομάκρυνση της πρωτεΐνης στο τελευταίο παρεμβαίνει στην ανάπτυξή του), αλλά απαιτούνται περαιτέρω πειράματα για να επιβεβαιωθεί η ιδέα.

Μια νέα ελευθερία μορφής

Ο επόμενος Hammarlund ξεκίνησε να ξετυλίξει τον τρόπο με τον οποίο τα HIF θα μπορούσαν να συνυπολογίσουν στην εξελικτική ιστορία της έκρηξης της Κάμβριας. Φανταστείτε μια σταγόνα αρχαίων ζωικών κυττάρων στα οποία τα HIF δεν είχαν ακόμη εξελιχθεί. Η κατανομή του οξυγόνου εντός της σταγόνας θα υπαγόρευε ότι τα βλαστοκύτταρα θα μπορούσαν να κρυφτούν μόνο στο κέντρο της σταγόνας, με ασφάλεια μακριά από το οξυγόνο, ενώ τα διαφοροποιημένα κύτταρα γέμιζαν την πιο οξυγονωμένη περιφέρεια. Όλα θα ήταν καλά, εφόσον το οξυγόνο στο περιβάλλον του οργανισμού παρέμενε σταθερό. Ωστόσο, οποιαδήποτε μετατόπιση στο επίπεδο οξυγόνου γύρω από την πολυκύτταρη κηλίδα θα άλλαζε και τη βαθμίδα οξυγόνου μέσα σε αυτήν.

Στη συνέχεια, η Hammarlund εξέτασε το HIF-1α, το μόριο στα σπονδυλωτά που η ίδια και ο Påhlman περιγράφουν ότι μοιάζει με «την προγονική μορφή HIF» που θα είχε εξελιχθεί πρώτα. Συμπεριφέρεται ως μεταβολικός διακόπτης που επιτρέπει στα κύτταρα να «εισέρχονται ή να εξέρχονται από μια λειτουργία χαμηλής κατανάλωσης οξυγόνου», είπε, επομένως θα επέτρεπε στα αναδυόμενα ζώα να είναι λιγότερο ευαίσθητα στις διακυμάνσεις του οξυγόνου στο περιβάλλον τους.

«Οι οργανισμοί θα μπορούσαν να αρχίσουν να διαχειρίζονται καλύτερα τα βλαστοκύτταρα», εξήγησε ο Hammarlund. Οι ιστοί τους θα μπορούσαν να αναπτυχθούν με λιγότερους περιορισμούς που επιβάλλονται από το οξυγόνο, έτσι θα μπορούσαν να αποτελούνται από πιο διαφορετικά κύτταρα που αναπτύσσονται σε πιο ποικίλες δομές. Επιπλέον, τα ζώα θα μπορούσαν να αρχίσουν να κατοικούν περισσότερους οικοτόπους με διαφορετικά επίπεδα οξυγόνου. Ο Hammarlund αναρωτιέται εάν τα πλάσματα του Ediacaran, τα οποία εξαφανίστηκαν στην αρχή της Κάμβριας, δεν είχαν αυτήν την ικανότητα και επομένως ζούσαν στα βαθιά μέρη του ωκεανού επειδή οι συγκεντρώσεις οξυγόνου ήταν πιο σταθερές εκεί.

Όταν το HIF-2α εισήλθε στην εικόνα, θα έδινε στα σπονδυλωτά ακόμη μεγαλύτερη ευελιξία επειδή οι ιστοί τους θα μπορούσαν να συμπεριφέρονται σαν να ήταν υποξικοί ανεξάρτητα από το περιβάλλον τους. Αυτό θα τους επέτρεπε να σχηματίσουν πολύπλοκα όργανα από διαφορετικά, εξαιρετικά εξειδικευμένα κύτταρα χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η διαταρακτική έκθεση στο οξυγόνο. «Το HIF-2α ήταν ένα ακόμα καλύτερο εργαλείο για τη διατήρηση . . . θύλακες υποξικών απαντήσεων», είπε ο Hammarlund. Τα βλαστοκύτταρα θα μπορούσαν να βρίσκονται σε περιοχές που ήταν πλήρως απομονωμένες από τις βαθμίδες οξυγόνου σε όλο τον υπόλοιπο ιστό.

Ως υποστήριξη της θεωρίας της, η Hammarlund επισημαίνει την εξελικτική ιστορία των HIF στα ζώα. Το HIF εξελίχθηκε στα ζώα και μπορεί να βρεθεί σε όλα σχεδόν τα ζωικά είδη. Εν τω μεταξύ, το HIF-2α είναι μοναδικό για τα σπονδυλωτά. «Είναι λογικό όταν το σκέφτεσαι», είπε. «Τα σπονδυλωτά είναι μεγαλύτερα και έχουν μεγαλύτερη διάρκεια ζωής από τα ασπόνδυλα. Είναι καλύτερα στο να διατηρούν τους ιστούς τους σε περιβάλλοντα με οξυγόνο."

Αντίθετα, είπε, πολλά ασπόνδυλα, όπως τα έντομα, περνούν το μεγαλύτερο μέρος της ζωής τους ως προνύμφες που ζουν σε συνθήκες χαμηλού οξυγόνου και δεν μπορούν να αναγεννήσουν ιστούς όπως τα σπονδυλωτά. Ο Hammarlund πιστεύει ότι τα ασπόνδυλα μπορεί να μην είναι τόσο καλά όσο τα σπονδυλωτά στη διατήρηση βιώσιμων βλαστοκυττάρων στους ενήλικους ιστούς τους για αναγέννηση.

Εν ολίγοις, η ανάπτυξη των πρωτεϊνών HIF παρουσίασε το «το κατάλληλο κλειδί για να φτάσετε στο χρυσωρυχείο», είπε ο Hammarlund. Μόλις εμφανίστηκαν τα HIF και HIF-2α τα ζώα μπορούσαν να αρχίσουν να χρησιμοποιούν οξυγόνο για περισσότερη μεταβολική ενέργεια, να χτίσουν πιο περίτεχνους ιστούς και να αντιμετωπίσουν καλύτερα τη βλάβη του οξυγόνου. "Τα HIF μάλλον δεν ήταν το μόνο κλειδί, αλλά είναι ένα που γνωρίζουμε τώρα", είπε.

Αυτή και ο Påhlman ελπίζουν να αποκαλύψουν και άλλους μηχανισμούς, αλλά πρώτα πρέπει να δοκιμάσουν βασικά συστατικά της υπόθεσής τους HIF, κυρίως την ιδέα ότι η αντίδραση υποξίας επικαλείται ειδικά σε φυσιολογικούς ιστούς για τη διατήρηση των βλαστοκυττάρων.

Τιμή που πληρώνουν τα σπονδυλωτά

Η Tammie Bishop, μια ερευνήτρια καρκίνου που ειδικεύεται στην υποξία στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, έχει αμφιβολίες. Οι επιστήμονες δεν έχουν δει ακόμη το HIF-2α να εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό σε ιστούς πλούσιους σε οξυγόνο (οξικό) έξω από το εργαστήριο, είπε. Επιπλέον, όταν η πρωτεΐνη εξουδετερώθηκε γενετικά σε ποντίκια, αντιμετώπισαν προβλήματα υγείας, αλλά όχι στον βαθμό που θα περίμενε αν η ποιότητα των βλαστοκυττάρων τους διακυβευόταν. Ο Randall Johnson, βιολόγος στο Ινστιτούτο Karolinska στη Σουηδία, συμφώνησε ότι υπάρχουν προβλήματα με την υπόθεση του Hammarlund ότι η δραστηριότητα του HIF-2α στους όγκους θα αντιστοιχεί σε αυτό που συμβαίνει στους φυσιολογικούς ιστούς. "Αλλά νομίζω ότι είναι απολύτως λογικό να κάνουν αυτά τα άλματα, στο πνεύμα της προσπάθειας να κάνουν σημαντικές, καινοτόμες συνδέσεις", είπε.

Οι Påhlman και Hammarlund πιστεύουν ότι η σύνδεση μεταξύ του HIF-2α και του σχηματισμού όγκου βασίζεται στον εξελικτικό ρόλο της πρωτεΐνης στη διατήρηση των καταστάσεων των βλαστοκυττάρων. "Ίσως ο καρκίνος είναι η τιμή που τα σπονδυλωτά, τα οποία αναπτύσσουν καρκίνο πιο συχνά από τα ασπόνδυλα, πληρώνουν για την ικανότητα να ζουν καλά σε ένα οξικό περιβάλλον", είπε ο Hammarlund.

Ο Påhlman συμφώνησε. «Πάντα ισχυρίζομαι ότι οι όγκοι δεν εφευρίσκουν τίποτα», είπε. «Απλώς κλέβουν κανονικές βιολογικές οδούς και λειτουργίες [και] αγκιστρώνονται σε οτιδήποτε θα προωθήσει την ανάπτυξη και την επιβίωση». Επί του παρόντος, οι κλινικές δοκιμές δοκιμάζουν εάν η αναστολή του HIF-2α μπορεί να είναι αποτελεσματική στη θεραπεία ορισμένων μορφών καρκίνου.

Ο καρκίνος δεν είναι η μόνη σύγχρονη επίδειξη του αρχικού σκοπού του HIF-2α. Οι άνθρωποι που ζουν σε εξαιρετικά μεγάλα υψόμετρα στο οροπέδιο του Θιβέτ, για παράδειγμα, έχουν μια μετάλλαξη σε ένα γονίδιο που κωδικοποιεί το HIF-2α, με αποτέλεσμα η πρωτεΐνη να λειτουργεί λιγότερο αποτελεσματικά. Αυτή η μετάλλαξη προστατεύει επίσης τους Θιβετιανούς από τις κατά τα άλλα επιβλαβείς επιπτώσεις στην υγεία της ζωής σε χαμηλότερα επίπεδα οξυγόνου, συμπεριλαμβανομένης της ασθένειας στο υψόμετρο, του αυξημένου κινδύνου εγκεφαλικού και των επιπλοκών της εγκυμοσύνης. "Αναρωτιέμαι αν ο φαινότυπος HIF-2α είναι λιγότερο απαραίτητος σε μεγάλα υψόμετρα" όπου τα επίπεδα οξυγόνου είναι πάντα εξαντλημένα, είπε ο Hammarlund.

Προς το παρόν, οι ιδέες των Hammarlund και Påhlman πρέπει να τεκμηριωθούν με πειραματικά στοιχεία. Και για να τα συνδέσουν με ευρύτερα μυστήρια σχετικά με την έκρηξη της Κάμβριας, οι ερευνητές θα πρέπει να προσδιορίσουν εάν οι αλλαγές στο ατμοσφαιρικό οξυγόνο οδήγησαν την ανάπτυξη των HIF και αν ναι, σε ποιο βαθμό. Είναι μια διαφοροποιημένη σχέση, σίγουρα. «Αυτή η ιδέα μιας σύνδεσης μεταξύ της υποξίας και του στελέχους είναι ένας νέος τρόπος να δούμε αυτό που φαίνεται να είναι μια λεπτή αλληλεπίδραση μεταξύ οξυγόνου και κυτταρικής βιολογίας, για την οποία οι άνθρωποι δεν μιλούν πραγματικά», δήλωσε ο Christopher Reinhard, γεωχημικός στο Georgia. Ινστιτούτο τεχνολογίας. «Θα μπορούσε να είναι σημαντικό για το πώς οραματιζόμαστε σε ποιο βαθμό το επίπεδο οξυγόνου είναι πραγματικά σημαντικό και γιατί έχει σημασία».

Διορθώσεις:Αυτό το άρθρο ενημερώθηκε στις 12 Μαρτίου. Το αρχικό κείμενο ανέφερε ότι ερευνητές εκτός από τον Hammarlund εξετάζουν το στέλεχος της πανίδας του Ediacaran. Αυτή δεν είναι η περίπτωση. Μια πρόταση άλλαξε επίσης για να διευκρινιστεί ότι αν και τα HIF εξελίχθηκαν σε ζώα, δεν εμφανίστηκαν με τα πρώτα ζώα. Διορθώθηκε επίσης μια πρόταση για να σημειωθεί ότι η μετάλλαξη στον πληθυσμό του Θιβέτ σε μεγάλο υψόμετρο είναι ειδική για το γονίδιο για το HIF-2α, όχι για τα HIF γενικά.