Γιατί δεν αρρωσταίνουν συγχρονισμένα οι ασθενείς; Οι μοντελιστές βρίσκουν στατιστικές ενδείξεις.
Στα τέλη Μαρτίου του 1914, η πόλη Χάνφορντ της Καλιφόρνια συγκλονίστηκε από μετάδοση. Πρώτα αρρώστησαν μερικοί άνθρωποι. Στη συνέχεια, τον επόμενο μήνα, ακολούθησαν σχεδόν εκατό άλλοι, εμετοί και ρίγος με πυρετό, και οι εξετάσεις αίματος κατέστησαν σαφές ότι είχαν τύφο. Όλοι τους, όπως αποδείχθηκε, είχαν εκτεθεί στο παθογόνο την ίδια μέρα. Σε ένα μεσημεριανό γεύμα και δείπνο στην εκκλησία στις 17 Μαρτίου, τους είχαν σερβιριστεί φαγητό από μια γυναίκα την οποία οι αναφορές ασθένειας αναφέρονταν ως κυρία X. Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι ήταν φορέας τύφου παρόλο που ποτέ, εξ όσων γνώριζε, δεν είχε συμπτώματα. Ήταν κατά κάποιο τρόπο απλώς μια άλλη υποσημείωση στην αυξανόμενη επιτομή των επιδημιολόγων για το πώς οι ασυμπτωματικοί φορείς, όπως η περιβόητη "Typhoid Mary" Mallon στις αρχές του 20ου αιώνα στη Νέα Υόρκη, μπορούν να μεταδώσουν ασθένειες, αλλά έθεσε επίσης ένα ενδιαφέρον ερώτημα:Αν οι κάτοικοι της πόλης ήταν όλοι εκτέθηκαν στο παθογόνο ακριβώς την ίδια στιγμή, γιατί υπήρχε τέτοια διαφορά στο πόσο καιρό χρειάστηκε οι ασθενείς για να αισθανθούν άρρωστοι;
Αυτό το ερώτημα έχει διεισδύσει από καιρό στην ιατρική βιβλιογραφία σχετικά με τον χρόνο επώασης των ασθενειών. Πήρε μια επιπλέον ρυτίδα το 1950, όταν ο επιδημιολόγος Philip Sartwell εξέτασε τη βιβλιογραφία, συμπεριλαμβανομένης της αναφοράς για το ξέσπασμα του τύφου το 1914, και σημείωσε ότι οι χρόνοι επώασης για πολλές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της πολιομυελίτιδας, της ελονοσίας και της ανεμοβλογιάς, φαινόταν να παρουσιάζουν παρόμοια πρότυπα . Δεν ακολούθησαν μια κανονική κατανομή, το είδος που ονομάζουμε καμπύλη καμπάνας, όπως θα ήταν αναμενόμενο αν αυτό που προκάλεσε τις διαφορές κατανεμήθηκε τακτικά στον πληθυσμό. Αντίθετα, τα γραφήματα είχαν συνήθως μια μακριά ουρά προς τα δεξιά, δείχνοντας ότι πολλοί ασθενείς χρειάστηκαν εκπληκτικά μεγάλο χρονικό διάστημα για να αρρωστήσουν. Επιπλέον, οι κατανομές συχνά φαινόταν να είναι αυτό που ονομάζεται λογαριθμικό, το οποίο μπορεί να συμβεί, για παράδειγμα, όταν οι αριθμοί που σχεδιάζονται είναι αποτέλεσμα πολλαπλασιαστικών διεργασιών και όχι αθροιστικών. Φαινόταν σαν ένα παράξενο κοινό για ασθένειες που, βιολογικά, δεν είχαν σχεδόν καμία σχέση μεταξύ τους.
Εκ πρώτης όψεως, ο λόγος για τον οποίο ορισμένοι αρρωσταίνουν σε μια μέρα ενώ άλλοι χρειάζονται εβδομάδες φαίνεται πιθανό να συνδέεται με τις διαφορές στο ανοσοποιητικό σύστημα των ατόμων. Συχνά, αυτό που προκαλεί την αίσθηση ενός γρατζουνιού στο λαιμό ή μιας στάζει στη μύτη είναι το οπλοστάσιο των μορίων που δημιουργεί το ανοσοποιητικό σύστημα για να καταπολεμήσει ένα εισβάλλον παθογόνο και όχι το ίδιο το παθογόνο. Και δεν λαμβάνουμε όλοι την ίδια δόση παθογόνου:Το να αγγίξετε ένα πόμολο πόρτας μπορεί να σας εκθέσει σε πολύ περισσότερο ή λιγότερο από το να σας φτερνιστούν. Αλλά αυτές είναι ποιοτικές εξηγήσεις που δεν παράγουν απαραίτητα την παρατηρούμενη κατανομή. Αν καταλαβαίναμε γιατί συμβαίνει αυτό, ίσως θα μπορούσαμε να προλάβουμε τις ασθένειες.
Τώρα, ένα ζευγάρι μαθηματικών και ένας γιατρός-επιστήμονας, που ενδιαφέρονται για τη δυναμική του τρόπου με τον οποίο τα άρρωστα κύτταρα καταλαμβάνουν δίκτυα υγιών, ανακάλυψαν ότι ένα μαθηματικό μοντέλο της διαδικασίας που βασίζεται στη γεωμετρία και την τύχη αποδίδει ακριβώς μια τέτοια κατανομή. Δεν ξεκίνησαν εστιάζοντας στις λοιμώξεις - το μοντέλο τους ξεκίνησε ως ένας τρόπος να σκεφτούν την εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων - αλλά υποψιάζονται ότι θα μπορούσε να εμπνεύσει νέους προβληματισμούς σχετικά με το γιατί συμβαίνει αυτό.
Η εφαρμογή του μοντέλου τους σε λοιμώξεις μπορεί να το ωθήσει:Οι λεπτομέρειες του δεν ταιριάζουν καλά με τη βιολογία πολλών παθογόνων. Από την άλλη πλευρά, η εργασία τους υπογραμμίζει ότι οι τρέχουσες ιδέες σχετικά με την κατανομή των περιόδων επώασης δεν ανταποκρίνονται πάντα καλά στον μαθηματικό έλεγχο.
Ο Τζέικομπ Σκοτ, ογκολόγος ακτινοβολίας και μαθηματικός βιολόγος στην κλινική του Κλίβελαντ, είπε ότι αυτός και οι δύο συνεργάτες του στο χαρτί εξέταζαν αρχικά πώς ο καρκίνος εξαπλώνεται μέσω ενός ιστού. Σε πειράματα στα οποία είναι γνωστό το έναυσμα για την ανάπτυξη ενός καρκίνου, το χρονικό διάστημα για την εμφάνιση των συμπτωμάτων πέφτει σε μια λογαριθμική κατανομή και όχι σε μια καμπύλη καμπάνας. Αναρωτήθηκαν μήπως η γεωμετρία των δομών των ιστών θα μπορούσε να περιέχει μια ένδειξη. «Η μελέτη των όγκων από χωρική προοπτική είναι πραγματικά δύσκολη», είπε. «Μόλις αρχίζουμε να ξύνουμε την επιφάνεια του πώς να το μελετήσουμε αυτό με λογικό τρόπο». Έτσι δημιούργησαν ένα μοντέλο για να εξερευνήσουν την ερώτηση.
Για να κατανοήσετε το μοντέλο τους, σκεφτείτε εκατοντάδες κύτταρα συσκευασμένα μαζί. Κάθε κελί αγγίζει τους γείτονές του, και καθένας από τους γείτονες αγγίζει τους δικούς του γείτονες και ούτω καθεξής, σχηματίζοντας ένα είδος δικτύου. Όταν κάποια κύτταρα πεθαίνουν, ένας από τους γείτονές τους αναπαράγει τον εαυτό του για να καλύψει το κενό.
Τώρα φανταστείτε ότι ένα κελί εισβολής φτάνει στη σκηνή. Καθώς τα κύτταρα-ξενιστές πεθαίνουν, τα γειτονικά κύτταρα-ξενιστές και οι εισβολείς ανταγωνίζονται για να γεμίσουν τα διαθέσιμα ανοίγματα με αντίγραφα του εαυτού τους πριν το καταφέρει ο άλλος. Ο χρόνος που χρειάζονται οι εισβολείς για να κατακτήσουν ολόκληρο το δίκτυο εξαρτάται από το πόσο καλοί είναι στην κατάσχεση ακινήτων (και μερικές άλλες παραμέτρους). Εάν εκτελείτε αυτό το σενάριο επανειλημμένα και σχεδιάζετε τους διαφορετικούς χρόνους που χρειάζονται για να ολοκληρωθεί, θα λάβετε μια καμπύλη που μοιάζει πολύ με μια λογαριθμική κανονική κατανομή.
Αυτή η κατανομή συμβαίνει για δύο λόγους. Όταν οι εισβολείς είναι πολύ ισχυρότεροι από τα κύτταρα-ξενιστές - όπως για παράδειγμα στους επιθετικούς καρκίνους - οι εισβολείς σύντομα αποκτούν ένα υγιές μερίδιο της επικράτειας αλλά στη συνέχεια αντιμετωπίζουν ένα πρόβλημα:οι μόνοι γείτονές τους που απομένουν είναι συνήθως άλλα κύτταρα εισβολέα, όχι ξενιστές. Με τόσα λίγα κύτταρα ξενιστές να απομένουν, η εξάπλωση των εισβολέων επιβραδύνεται δραματικά. Στη συνέχεια, μπορεί να χρειαστεί παραδόξως πολύς χρόνος για να ξεριζώσουν το τελευταίο κύτταρο ξενιστή, δημιουργώντας αυτή τη μεγάλη λοξή προς τα δεξιά στη διανομή.
Ακόμα κι αν τα κύτταρα-ξενιστές και εισβολείς είναι εξίσου κατάλληλα και οι ανταγωνισμοί τους για το διάστημα αποφασίζονται τυχαία, οι ερευνητές είδαν ότι μερικές φορές οι εισβολείς μπορούν τελικά να αναλάβουν. Και τότε, επίσης, οι χρόνοι για την ολοκλήρωση πέφτουν κατά μήκος μιας καμπύλης που προσεγγίζει ένα λογαριθμικό κανονικό. Τα αποτελέσματα του μοντέλου των ερευνητών υποδηλώνουν ότι αυτή η κατανομή μπορεί να προκύψει από κάτι τόσο απλό και καθολικό όπως το γεγονός ότι τα κύτταρα υπάρχουν στο διάστημα μεταξύ τους και ένας εισβολέας πρέπει να αντιμετωπίσει αυτή τη διάταξη καθώς εξαπλώνεται.
Εν μέρει μέσω του έργου τους, οι ερευνητές άρχισαν να συνειδητοποιούν ότι το μοντέλο καρκίνου που ανέπτυξαν μπορεί να έχει πιο διαδεδομένη συνάφεια. Όταν στη συνέχεια ανακάλυψαν το παλιό χαρτί του Sartwell σχετικά με τους χρόνους επώασης, η σύνδεση με μολυσματικές ασθένειες μπήκε στη θέση του. Οι μολυσματικοί οργανισμοί μπορεί να μην αντικαθιστούν τα κύτταρα-ξενιστές, αλλά η εξάπλωσή τους θα μπορούσε να περιοριστεί από τη διαθεσιμότητα μη μολυσμένων κυττάρων στους ιστούς. Τα συμπτώματα της νόσου μπορεί να εκδηλωθούν μόνο αφού οι εισβολείς ανέλαβαν ένα συγκεκριμένο τμήμα ενός δικτύου ιστών και αυτός ο χρόνος θα διέφερε μεταξύ των ατόμων κατά μήκος της καμπύλης που είχε παρατηρήσει ο Sartwell.
«Αυτές οι διαδικασίες ασθενειών είναι τόσο διαφορετικές», είπε ο Στίβεν Στρόγκατς, ο μαθηματικός του Πανεπιστημίου Κορνέλ που συνέταξε τη μελέτη με τον Σκοτ και τον Μπέρτραντ Οτίνο-Λόφλερ, μεταπτυχιακό φοιτητή στο Κορνέλ. (Ο Strogatz είναι επίσης στο συμβουλευτικό συμβούλιο για το Quanta .) Ωστόσο, σε ένα αφηρημένο, ποιοτικό επίπεδο, "ο λόγος που φαίνονται στο ίδιο σχήμα μπορεί να είναι επειδή και τα δύο αφορούν ένα δίκτυο υγιών ή φυσιολογικών κυττάρων που εισβάλλουν."
Βιολόγοι εξοικειωμένοι με τις μολυσματικές ασθένειες, ωστόσο, θα μπορούσαν να επισημάνουν ότι οι ιδιαιτερότητες αυτού του μοντέλου δεν έχουν εύκολο συσχετισμό στον φυσικό κόσμο. Μια διαδικασία με την οποία τα κύτταρα-ξενιστές πρέπει να πεθάνουν για να δημιουργηθεί χώρος για εισβολείς είναι εύλογη για ορισμένους καρκίνους. Μπορεί να έχει κάποιο νόημα στο πλαίσιο μιας βακτηριακής λοίμωξης στο έντερο, όπου οι ντόπιοι μικροβιοτικοί κάτοικοι σφάζονται ή απλώς υπερνικούνται από εισβολείς — ή μπορεί και όχι. Όμως, όπως αναγνωρίζουν οι Scott, Strogatz και Ottino-Loffler, δεν αντικατοπτρίζει το πώς εξαπλώνονται συχνά οι ιογενείς λοιμώξεις, με τους ιούς να δημιουργούν αντίγραφα του εαυτού τους μέσα σε μολυσμένα κύτταρα και στη συνέχεια να εκρήγνυνται προς τα έξω για να μολύνουν πολλούς γείτονες ταυτόχρονα.
Αυτό είναι απογοητευτικό γιατί πολλές ιογενείς λοιμώξεις φαίνεται να έχουν λογικές κατανομές για τους χρόνους επώασής τους, είπε η Katia Koelle, θεωρητική οικολόγος στο Πανεπιστήμιο Emory που μελετά την πληθυσμιακή δυναμική των ιών. «Με αυτά τα άλυτα πανταχού παρόντα μοτίβα, η λήψη μαθηματικών προσεγγίσεων είναι μια απίστευτα ενδιαφέρουσα και αξιόλογη προσπάθεια», λέει. Ωστόσο, το γεγονός ότι αυτό το μοντέλο δεν μοιάζει ανάλογο με τη βιολογία του ιού το καθιστά μη ικανοποιητικό.
Οι συγγραφείς του μοντέλου παραδέχονται πρόθυμα τα μειονεκτήματά του όταν πρόκειται για βιολογική αληθοφάνεια. Αλλά υποστηρίζουν επίσης ότι οι ανοσολογικές εξηγήσεις για τους ποικίλους χρόνους επώασης των λοιμώξεων δεν θα οδηγούσαν στις κατανομές που βλέπουμε. «Αν υποθέσουμε ότι η μόνη μεταβλητότητα στην κοινότητα υποδοχής είναι μια φυσιολογική κατανομή στα όρια στα οποία εμφανίζονται τα συμπτώματα», είπε ο Strogatz, που σημαίνει ότι οι άνθρωποι έχουν διαφορετικά ανοσοποιητικά συστήματα, «τότε ένα τέτοιο μοντέλο παράγει μια στρεβλή κατανομή προς τα αριστερά. Αυτή η πρόβλεψη είναι αντίθετη με αυτό που είδε ο Sartwell."
Πράγματι, πολλοί ερευνητές αναφέρουν την εργασία του Sartwell του 1950 όταν πρέπει να εξηγήσουν γιατί υποθέτουν ότι ο χρόνος επώασης μιας ασθένειας θα δείξει μια λογαριθμική κατανομή, σύμφωνα με τον Benjamin Althouse, έναν υπολογιστικό επιδημιολόγο στο Institute for Disease Modeling στο Bellevue της Ουάσιγκτον. Αλλά κατά την άποψή του, κανείς δεν φαίνεται να έχει κάνει πολλά για να εξηγήσει γιατί συμβαίνει αυτό.
«Είναι θεμελιώδους σημασίας να γνωρίζουμε γιατί είναι όλα λογικά φυσιολογικά», είπε. "Αν γνωρίζετε τι οδηγεί την περίοδο επώασης, μπορείτε να εφεύρετε παρεμβάσεις."
Ο Sam Scarpino, ένας υπολογιστικός επιδημιολόγος στο Ινστιτούτο Επιστήμης Δικτύων στο Northeastern University, ο οποίος συνεργάζεται συχνά με την Althouse, πρόσθεσε:«Με τη γρίπη, για παράδειγμα, υπάρχει ένα πολύ στενό παράθυρο όταν πιστεύουμε ότι μπορείτε να αναπτύξετε αντιικά για να έχετε ένα μετρήσιμο αποτέλεσμα. ” Εάν αυτό το παράθυρο διαφέρει αρκετά μεταξύ των ατόμων λόγω αυτών των επιπτώσεων της περιόδου επώασης, η κατανόηση του γιατί συμβαίνουν θα είναι ζωτικής σημασίας.
Είναι πιθανό ότι οι παρόμοιες κατανομές επώασης των ασθενειών μπορεί να έχουν πολλαπλές εξηγήσεις που συμπτωματικά συγκλίνουν στην πραγματικότητα. Όπως σημείωσαν ο Scott και οι συνεργάτες του στην εργασία τους, εάν ένα παθογόνο αυξάνεται εκθετικά και ένας πληθυσμός λάβει μια στατιστικά κανονική κατανομή των εκθέσεων σε αυτό, τότε θα πρέπει να προκύψει μια λογαριθμική κατανομή των χρόνων επώασης. Η διάταξη των κυττάρων στους ιστούς θα ήταν άσχετη.
Για τον Aaron Clauset, έναν επιστήμονα υπολογιστών στο Πανεπιστήμιο του Κολοράντο που μελετά τη δυναμική του δικτύου, θα ήταν ενδιαφέρον να γνωρίζουμε υπό ποιες συνθήκες ένα από αυτά τα αποτελέσματα είναι πιο πιθανό και ποιοι άλλοι παράγοντες μπορεί να εμπλέκονται. «Μου αρέσει πολύ αυτό το στυλ έρευνας γιατί μου θυμίζει τι έκανε τη φυσική τόσο ισχυρό κέντρο στον 20ο αιώνα – έναν καταμερισμό εργασίας μεταξύ θεωρητικών και εμπειριστών», συλλογίστηκε ο Clauset. "Ελπίζω ότι κάποιος θα παρακολουθήσει τη δουλειά και θα μάθει."
Από την πλευρά τους, οι Scott, Strogatz και Ottino-Loffler ελπίζουν ότι άλλοι με μεγαλύτερη εξειδίκευση στις μολυσματικές ασθένειες θα δουν την εφημερίδα και θα περιεργαστούν αυτές τις καμπύλες. Δημοσίευσαν προηγούμενες εργασίες για το θέμα σε ένα περιοδικό φυσικής. Αυτή τη φορά, επέλεξαν να υποβληθούν στο eLife , ένα καλά αναγνωρισμένο περιοδικό βιολογίας, με την ελπίδα ότι οι ανοσολόγοι, οι επιδημιολόγοι και άλλοι θα ενδιαφερθούν να δοκιμάσουν εάν ταιριάζει με δεδομένα της πραγματικής ζωής — ή να βρουν οι ίδιοι μια καλύτερη εξήγηση.
