Τα κύτταρα μιλούν και βοηθούν το ένα το άλλο μέσω των Tiny Tube Networks

Όταν ο γιατρός και επιστήμονας Emil Lou ήταν ογκολόγος στο Memorial Sloan Kettering Cancer Center πριν από περίπου μια δεκαετία, προβληματιζόταν τακτικά από τη θέα ενός μικρού αλλά μη αναγνωρίσιμου στις καλλιέργειες καρκινικών κυττάρων του. Κοιτάζοντας μέσα από το μικροσκόπιο, είπε, «συνέχισε να βρίσκει αυτές τις μακριές, λεπτές ημιδιαφανείς γραμμές», πλάτους περίπου 50 νανόμετρων και μήκους 150 έως 200 μικρομέτρων, που εκτείνονται μεταξύ των κυττάρων στην καλλιέργεια. Κάλεσε τους παγκοσμίου φήμης κυτταρικούς βιολόγους στο κτίριό του να εξηγήσουν αυτές τις παρατηρήσεις, αλλά κανείς δεν ήταν σίγουρος τι κοίταζαν. Τελικά, μετά από εμβάθυνση στη βιβλιογραφία, ο Lou συνειδητοποίησε ότι οι γραμμές ταίριαζαν με αυτό που η ομάδα του Hans-Hermann Gerdes στο Πανεπιστήμιο της Χαϊδελβέργης είχε περιγράψει ως «νανοσωληνοειδείς αυτοκινητόδρομους» ή «νανοσωλήνες σήραγγας» (TNTs) σε μια εργασία του 2004 στο Science .

Ο Λου ανησυχούσε ότι οι γραμμές που είχε παρατηρήσει μπορεί να ήταν απατηλές, γι' αυτό έλεγξε το αρχείο δειγμάτων όγκων από ασθενείς στο κέντρο καρκίνου. Ιδού, οι ίδιες μακροχρόνιες κυτταρικές διεργασίες ήταν παρούσες και στους όγκους, οπότε ξεκίνησε να διερευνήσει τη συνάφειά τους. Από τότε, ως μέλος ΔΕΠ στο Πανεπιστήμιο της Μινεσότα, βρήκε στοιχεία ότι τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν αυτά τα TNT για να μοιράζονται μοριακά μηνύματα με τη μορφή σύντομων ρυθμιστικών αποσπασμάτων RNA που ονομάζονται microRNA, επιτρέποντας στα καρκινικά κύτταρα ανθεκτικά στα φάρμακα χημειοθεραπείας να προσδίδουν την ίδια αντίσταση στους γείτονές τους.

Πώς οι νανοσωλήνες διάνοιξης σήραγγας πέρασαν απαρατήρητοι για τόσο μεγάλο χρονικό διάστημα; Ο Lou σημειώνει ότι τις τελευταίες δύο δεκαετίες, η έρευνα για τον καρκίνο έχει επικεντρωθεί κυρίως στον εντοπισμό και τη θεραπευτική στόχευση μεταλλάξεων στα καρκινικά κύτταρα - και όχι στις δομές μεταξύ τους. "Είναι ακριβώς μπροστά στο πρόσωπό μας, αλλά αν δεν είναι αυτό στο οποίο εστιάζουν οι άνθρωποι, θα το χάσουν", είπε.

Αυτό αλλάζει τώρα. Τα τελευταία χρόνια, ο αριθμός των ερευνητών που εργάζονται σε TNT και ανακαλύπτουν τι κάνουν έχει αυξηθεί κατακόρυφα. Ερευνητικές ομάδες ανακάλυψαν ότι οι TNT μεταφέρουν όλα τα είδη φορτίου πέρα ​​από τα microRNA, συμπεριλαμβανομένων των αγγελιαφόρων RNA, πρωτεϊνών, ιών και ακόμη και ολόκληρων οργανιδίων, όπως λυσοσώματα και μιτοχόνδρια.

«Είναι μόνο η κορυφή του παγόβουνου», είπε ο Λου. "Είναι μια πολύ συναρπαστική στιγμή να τα δεις."

Αυτές οι εύθραυστες δομές εμφανίζονται όχι μόνο στο πλαίσιο καταστάσεων όπως ο καρκίνος, το AIDS και οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες, αλλά και στη φυσιολογική εμβρυϊκή ανάπτυξη. Τα υγιή ενήλικα κύτταρα συνήθως δεν παράγουν TNT, αλλά τα στρεσογόνα ή νοσούντα κύτταρα φαίνεται να τα προκαλούν στέλνοντας σήματα για να καλέσουν βοήθεια. Ωστόσο, δεν είναι σαφές πώς τα υγιή κύτταρα αισθάνονται ότι οι γείτονές τους χρειάζονται βοήθεια ή πώς φυσιολογικά «ξέρουν» ποιο συγκεκριμένο φορτίο να στείλουν.

Το να βλέπεις είναι να πιστεύεις

Η ανακάλυψη των TNT ήταν ένα ευτυχές ατύχημα. Ο Amin Rustom, ο οποίος ήταν μέλος της ομάδας του Gerdes εκείνη την εποχή και εξακολουθεί να είναι ερευνητής στο Πανεπιστήμιο της Χαϊδελβέργης, θυμάται ότι αυτό συνέβη επειδή χρησιμοποιούσε μια νέα φθορίζουσα χρωστική ουσία για να επισημάνει κυτταρικά χαρακτηριστικά ενδιαφέροντος. Το πρωτόκολλο για τη χρήση της βαφής απαιτούσε πολλά διαδοχικά βήματα πλύσης, αλλά παρέλειψε μερικά από αυτά και έριξε μια ματιά στα κελιά του ούτως ή άλλως. Τότε ήταν που εντόπισε τις μακριές σωληνοειδείς δομές, τις οποίες η βαφή είχε κάνει πιο ορατές (νομίζει ότι τα βήματα πλύσης θα τις είχαν σπάσει).

Με τεχνικές μικροσκοπίας, η ομάδα εξέτασε περαιτέρω τις δομές και προσδιόρισε ότι είναι ανοιχτοί δίαυλοι μέσω των οποίων τα οργανίδια και τα κυστίδια μεμβράνης μετακινούνται από το ένα κύτταρο στο άλλο. Σε εκείνο το σημείο έγινε σαφές ότι οι σωλήνες μεμβράνης ήταν «ένας εντελώς νέος μηχανισμός επικοινωνίας κυττάρου-κυττάρου», εξήγησε ο Rustom. Δεν ήταν τόσο εύκολο, ωστόσο, να πειστούν άλλοι - ορισμένοι ερευνητές υποψιάστηκαν ότι αυτά τα TNT ήταν πειραματικά τεχνουργήματα, όχι φυσικές δομές. Η ομάδα χρειάστηκε τέσσερα ή πέντε χρόνια για να δημοσιεύσει την εργασία της λόγω του έντονου σκεπτικισμού με τον οποίο αντιμετωπίστηκαν τα ευρήματα, είπε.

Η επιβεβαίωση ότι οι TNT είναι πράγματι μια οδός για διακυτταρική επικοινωνία συνέχισε να αποτελεί σημαντική πρόκληση. Τα κύτταρα έχουν άλλες επιλογές για την ανταλλαγή μορίων, κυρίως τις δομές που ονομάζονται διασταυρώσεις και εξωσώματα.

Εάν τα TNT μοιάζουν με ουρανοξύστες, οι κλειστές πεζογέφυρες που συνδέουν ξεχωριστά κτίρια, τότε οι διασταυρώσεις με διάκενο - περιφραγμένοι πόροι που διέρχονται από τις μεμβράνες των γειτονικών κυψελών - είναι σαν πόρτες μεταξύ παρακείμενων δωματίων. Τα εξωσώματα, μικρά κυστίδια που απορρίπτονται από τα κύτταρα, θεωρούνταν από καιρό ότι είναι κυτταρικές σακούλες σκουπιδιών που μεταφέρουν υπολείμματα, αλλά οι επιστήμονες τα αναγνωρίζουν τώρα ως οχήματα για τη μεταφορά microRNA και άλλων μορίων σηματοδότησης μεταξύ των κυττάρων, μερικές φορές σε μεγάλες αποστάσεις. Η πρόκληση για τον προσδιορισμό του ρόλου των TNT είναι ότι είναι δύσκολο να εμποδίσετε οποιοδήποτε από αυτά τα κανάλια επικοινωνίας χωρίς να παρεμβαίνετε στα άλλα.

Πολλές πρόσφατες προσπάθειες επικεντρώνονται επίσης στην εύρεση βιοδεικτών για TNT για τη διάκρισή τους από παρόμοιες δομές όπως τα φιλοπόδια, οι μακριές κυτταρικές προεξοχές που χρησιμοποιούνται για την αίσθηση και την κίνηση. Τα Filopodia δεν είναι ανοιχτά και δεν μεταφέρουν φορτίο από το ένα κύτταρο στο άλλο, αλλά μπορεί να είναι δύσκολο να διακριθούν από τα TNT με βάση μόνο το σχήμα. Αυτό που περιπλέκει τα πράγματα είναι ότι οι TNT εμφανίζονται σε μια μεγάλη ποικιλία τύπων κυττάρων και είναι μορφολογικά διαφορετικοί, εμφανίζονται σε ένα ευρύ φάσμα μεγεθών. Σε ορισμένες περιπτώσεις είναι αρκετά μεγάλοι ώστε να θεωρούνται μικροσωλήνες αντί νανοσωλήνες και ορισμένοι ερευνητές πιστεύουν ότι οι μικρότεροι TNT διαφέρουν λειτουργικά από τους μικροσωλήνες. Συνεχίζονται οι προσπάθειες για τον χαρακτηρισμό των διαφορετικών υποτύπων νανο- και μικροσωλήνων.

Αλλά πολλοί επιστήμονες εξακολουθούν να τρέφουν πολύ σκεπτικισμό σχετικά με τις υποτιθέμενες λειτουργίες των TNT. Η Chiara Zurzolo, επικεφαλής του τμήματος κυτταρικής βιολογίας και λοιμώξεων στο Ινστιτούτο Παστέρ στο Παρίσι, κάνει έρευνα για τους TNT, αλλά αναγνωρίζει αυτή τη δυσκολία. «Δεν χαρακτηρίζονται πλήρως, οπότε πώς μπορώ να πιστέψω σε κάτι που μπορεί να είναι οτιδήποτε;» ρώτησε αυτή.

Ωστόσο, εμφανίζονται χρήσιμες απαντήσεις, επειδή το εκκολαπτόμενο πεδίο της έρευνας TNT επωφελείται από τις προόδους στη μικροσκοπία και άλλες τεχνικές. Ο Ian Smith, ο οποίος μελετά TNT στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, στο Irvine, ειδικεύεται σε μεθόδους απεικόνισης όπως η μικροσκοπία δικτυωτού φύλλου φωτός, η οποία είναι αρκετά ήπια ώστε να χρησιμοποιείται για παρατήρηση ζωντανών κυττάρων για ώρες ή και ημέρες. Αυτή η μέθοδος επιτρέπει στους ερευνητές να δουν τις ευαίσθητες δομές των TNT στα ζωντανά κύτταρα και να παρακολουθήσουν μεμονωμένα μόρια που κινούνται μεταξύ τους. "Το να μπορώ να βλέπω αυτό που μελετάτε, για μένα, είναι απλώς η κύρια κινητήρια δύναμη για τον λόγο που πάντα με ενδιέφερε η μικροσκοπία", είπε ο Smith.

Η Gal Haimovich, τώρα ερευνήτρια στο Ινστιτούτο Επιστημών Weizmann στο Ισραήλ, εντάχθηκε στο εργαστήριο του Robert Singer στο Ιατρικό Κολλέγιο Albert Einstein ως μεταδιδακτορικός συνεργάτης το 2012 με ενδιαφέρον να μελετήσει τη διακυτταρική μεταφορά του RNA. Εκείνη την εποχή, το τυπικό μοντέλο για τη μεταφορά RNA ήταν ότι τα μόρια συσκευάζονταν σε εξωσώματα που στη συνέχεια διαχέονταν μεταξύ των κυττάρων. Αλλά αυτό δεν είχε παρατηρηθεί άμεσα. είχε συναχθεί από βιοχημικά πειράματα.

Ο Haimovich ήθελε να χρησιμοποιήσει μεθόδους απεικόνισης που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο Singer επειδή μπορούσαν να οπτικοποιήσουν το RNA κατά τη μεταφορά και να συλλέξουν περισσότερα ποσοτικά δεδομένα για αυτό. Αναπτύχθηκε δύο στελέχη κυττάρων - μόνο ένα από τα οποία μπορούσε να εκφράσει ένα συγκεκριμένο mRNA - στο ίδιο τρυβλίο καλλιέργειας και παρατήρησε τι συνέβη. Μπροστά στα μάτια του, τα μόρια mRNA μετανάστευσαν μέσω TNT γεφυρώνοντας τα διαφορετικά κύτταρα. «Μπορούσα πραγματικά να δω ότι το mRNA βρίσκεται στους νανοσωλήνες της μεμβράνης και ότι αν αναστέλλω το σχηματισμό νανοσωλήνων μεμβράνης… καταργώ τη μεταφορά RNA», είπε.

Για να καταλάβει εάν τα κύτταρα ρυθμίζουν ενεργά αυτές τις μεταφορές, ο Haimovich τις προκάλεσε με θερμικό σοκ και οξειδωτικό στρες. Εάν οι αλλαγές στις περιβαλλοντικές συνθήκες άλλαζαν τον ρυθμό μεταφοράς RNA, αυτό «θα υποδηλώνει ότι πρόκειται για έναν βιολογικά ρυθμιζόμενο μηχανισμό, όχι απλώς για διάχυση του RNA κατά τύχη», εξήγησε. Βρήκε ότι το οξειδωτικό στρες όντως προκάλεσε αύξηση στον ρυθμό μεταφοράς, ενώ το θερμικό σοκ προκάλεσε μείωση. Επιπλέον, αυτό το αποτέλεσμα φάνηκε εάν το άγχος ασκήθηκε στα κύτταρα δέκτη, αλλά όχι εάν προκλήθηκε και στα κύτταρα δότες πριν από τη συνκαλλιέργεια, διευκρίνισε ο Haimovich μέσω email. «Αυτό υποδηλώνει ότι τα κύτταρα-δέκτης στέλνουν σήματα στα κύτταρα δότες ζητώντας mRNA από τους γείτονές τους», είπε. Τα αποτελέσματά του αναφέρθηκαν στα Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών πέρυσι.

ΤΝΤ στον Καρκίνο

Τα καρκινικά κύτταρα είναι συχνά στρεσαρισμένα — αυτά τα κύτταρα που διαιρούνται γρήγορα επιβιώνουν από την υποξία, το στρες σε θρεπτικά συστατικά, το οξειδωτικό στρες και πολλά άλλα. Επομένως, δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι, όπως τα στρεσογόνα κύτταρα του Haimovich, προκαλούν TNTs. Πράγματι, η έρευνα του Lou δείχνει ότι τα κύτταρα που προκαλούν αρκετούς τύπους καρκίνου σχηματίζουν από πέντε έως 100 φορές περισσότερους TNT από τα φυσιολογικά υγιή ενήλικα κύτταρα.

Ο Frank Winkler, νευρολόγος, ογκολόγος και ερευνητής καρκίνου στο Πανεπιστήμιο της Χαϊδελβέργης, ανακάλυψε ότι οι καρκίνοι του εγκεφάλου που ονομάζονται γλοιώματα είναι γεμάτοι από μικροσωλήνες όγκου (τα μεγαλύτερα ξαδέρφια των TNTs). Είχε παρατηρήσει αυτές τις δομές ενώ παρακολουθούσε μεμονωμένα κύτταρα όγκου να αναπτύσσονται στον εγκέφαλο ζωντανών ποντικών, αλλά δεν είχε αναγνωρίσει τη σημασία τους. Ο παθολόγος με τον οποίο συνεργάστηκε τους είχε αποδώσει σε ελαττώματα στην προετοιμασία των δειγμάτων. Μόλις ο Winkler και ο παθολόγος είδαν αυτούς τους μικροσκοπικούς σωλήνες σε ζωντανά κύτταρα, συνειδητοποίησαν ότι οι δομές ήταν πραγματικές.

«Γνωρίζοντας τι να ψάξουμε… είδαμε ότι είναι ένα εντυπωσιακό χαρακτηριστικό αυτών των όγκων», είπε ο Winkler. "Αλλά πρέπει να ξέρετε τι να αναζητήσετε για να κατανοήσετε αυτό που βλέπετε."

Ο Winkler παρατήρησε ότι όταν εφάρμοζε χημειοθεραπεία ή ακτινοβολία σε όγκους ασθενών, μεμονωμένα καρκινικά κύτταρα πέθαιναν, αλλά αυτά που συνδέονταν μεταξύ τους μέσω μικροσωλήνων όγκου και TNT επιβίωσαν. Τα δικτυωμένα κύτταρα, είπε, «είναι η ανθεκτική ραχοκοκαλιά της νόσου».

Ως απάντηση στο άγχος της χημειοθεραπείας ή της ακτινοθεραπείας, τα καρκινικά κύτταρα σχηματίζουν ακόμη περισσότερους μικροσωλήνες όγκου και ισχυρότερα δίκτυα, εξήγησε. Χρησιμοποιώντας τη θεωρία δικτύου, αυτός και η ομάδα του εργάζονται τώρα για να αποκωδικοποιήσουν τα πρότυπα επικοινωνίας μεταξύ των συνδεδεμένων καρκινικών κυττάρων. Η υπόθεση εργασίας του είναι ότι υπάρχει μια ιεραρχία επικοινωνίας και ότι ορισμένα κύτταρα - πιθανώς εκείνα που έχουν ισχυρές αναπτυξιακές ιδιότητες όπως αυτές των βλαστοκυττάρων - λειτουργούν ως «εγκέφαλοι» του δικτύου. Μπορούν να καθοδηγήσουν άλλα κύτταρα πώς να συμπεριφέρονται και να οδηγούν τόσο την εξέλιξη της ανάπτυξης του όγκου όσο και την αντίστασή του στις θεραπείες.

Ο Winkler διαπίστωσε επίσης ότι τα κύτταρα του όγκου του γλοιώματος σχηματίζουν συνδέσεις με γειτονικά υγιή κύτταρα - κάτι που ανοίγει τουλάχιστον τη δυνατότητα για κάποιου είδους αμφίδρομη επικοινωνία με τους ιστούς του εγκεφάλου. Η Michelle Monje, παιδοογκολόγος στο Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ, έδειξε ότι η εγκεφαλική δραστηριότητα οδηγεί στην εξέλιξη του όγκου στα γλοιώματα και ο Winkler υποπτεύεται ότι οι μικροσωλήνες όγκου και οι TNTs μπορεί να παίζουν ρόλο σε αυτό. «Ο όγκος επηρεάζει τον εγκέφαλο και ο εγκέφαλος επηρεάζει τον όγκο», είπε ο Winkler. "Αυτό είναι ένα επίπεδο πολυπλοκότητας που είναι σχεδόν τρομακτικό."

Αλλά τα καλά νέα είναι ότι αυτοί οι μικρο- και νανοσωλήνες αντιπροσωπεύουν επίσης έναν εντελώς νέο θεραπευτικό στόχο, είπε ο Winkler. «Ελπίζω ότι θα βρούμε κάτι καλύτερο, όπου θα αναπτύξουμε νέες θεραπευτικές στρατηγικές. Αυτή είναι μια από τις μεγάλες μου ελπίδες, εκτός από την κατανόηση όλης αυτής της τρελής βιολογίας.»

Μια προσέγγιση είναι να προσπαθήσουμε να αναπτύξουμε φάρμακα που θα αναστέλλουν το σχηματισμό μικρο- και νανοσωλήνων για να κάνουν τους καρκίνους πιο ευαίσθητους στη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία. Για το σκοπό αυτό, ο Winkler εργάζεται επί του παρόντος για να χαρακτηρίσει την ποικιλομορφία στο μέγεθος και τη λειτουργία αυτών των μικροσκοπικών σωλήνων. Μια άλλη στρατηγική είναι η εκμετάλλευση του σωληναριακού δικτύου για τη διάδοση φαρμάκων:Το 2015 η FDA ενέκρινε τον πρώτο ογκολυτικό ιό, μια μορφή γονιδιακής θεραπείας, για ασθενείς με μελάνωμα. Ο Lou διαπίστωσε ότι αυτός ο θεραπευτικός ιός μπορεί να μετακινηθεί από κύτταρο σε κύτταρο μέσω TNT.

Εντοπίζοντας ένα πεδίο γεμάτο ευκαιρίες, ο φαρμακευτικός γίγαντας GlaxoSmithKline συγκάλεσε μια συνάντηση ειδικών TNT τον Σεπτέμβριο του 2016 για να διερευνήσει τους ρόλους των TNT — και πώς θα μπορούσαν να διαταραχθούν ή να αξιοποιηθούν για θεραπευτικές εφαρμογές.

Μια νέα τσάντα με κόλπα για τα κύτταρα του ανοσοποιητικού

Οι TNT παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στο ανοσοποιητικό σύστημα. Η λειτουργία τους περιλαμβάνει δενδριτικά κύτταρα, τα οποία ο Robbie Mailliard, ένας ανοσολόγος στο Πανεπιστήμιο του Πίτσμπουργκ, αποκαλεί «τα τεταρτημόρια του ανοσοποιητικού συστήματος». Τα δενδριτικά κύτταρα συνδέονται μεταξύ τους μέσω TNT σε μια διαδικασία που ονομάζεται δικτύωση.

«Τα δενδριτικά κύτταρα το κάνουν αυτό με τόσο γρήγορο και δραματικό τρόπο όταν δικτυώνονται. Είναι σαν ένα μάτσο μικρούς Spider-Men που απλώς βγάζουν από αυτούς τους ιστούς», είπε ο Mailliard. "Ξοδεύουν πολλή ενέργεια σε πολύ σύντομο χρονικό διάστημα για να κάνουν αυτές τις συνδέσεις, οπότε νομίζω ότι εξυπηρετούν κάποιου είδους σημαντικό σκοπό" στην ανοσολογική απόκριση.

Με τους συναδέλφους του Giovanna Rappocciolo και Charles Rinaldo, ο Mailliard διαπίστωσε ότι ο HIV και άλλοι ιοί μπορούν να εκμεταλλευτούν αυτούς τους TNT για να εξαπλωθούν μεταξύ των δενδριτικών κυττάρων. Η αναστολή των TNTs φαίνεται να αναστέλλει την εξάπλωση του HIV, είπε ο Mailliard. Επιπλέον, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι εκείνοι οι εξαιρετικά σπάνιοι άνθρωποι που έχουν μολυνθεί με HIV και είναι σε θέση να ελέγξουν τον ιό χωρίς καμία αντιρετροϊκή θεραπεία (τα λεγόμενα «μακροχρόνια μη προοδευτικά») έχουν ελάττωμα στην ικανότητα των δενδριτικών κυττάρων τους να σχηματίζουν TNTs. Αυτό φαίνεται να είναι ένα γενετικό χαρακτηριστικό που σχετίζεται με τα κυτταρικά τους επίπεδα χοληστερόλης. Τώρα οι ερευνητές διερευνούν εάν τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται συνήθως για τη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης θα μπορούσαν να επαναχρησιμοποιηθούν για τον έλεγχο των ιογενών λοιμώξεων περιορίζοντας τη δικτύωση.

Ο HIV δεν είναι η μόνη λοίμωξη που εκμεταλλεύεται την ικανότητα των δενδριτικών κυττάρων να σχηματίζουν TNTs. Τα πριόν (τα οποία αποκτώνται, για παράδειγμα, τρώγοντας βόειο κρέας από μια αγελάδα με νόσο των τρελών αγελάδων) και άλλες λανθασμένα διπλωμένες πρωτεΐνες, επίσης, κλέβουν αυτά τα δίκτυα κυτταρικής επικοινωνίας, εξήγησε ο Zurzolo. Οι λανθασμένες πρωτεΐνες που συσσωματώνονται στον εγκέφαλο και καταλύουν τη μετατροπή υγιών πρωτεϊνών σε λανθασμένες πρωτεΐνες είναι μια κύρια αιτία νευροεκφυλιστικής νόσου. Παραδείγματα αυτών των λανθασμένων πρωτεϊνών περιλαμβάνουν το tau, η άλφα-συνουκλεΐνη και η huntingtin, οι οποίες είναι κεντρικές για την ανάπτυξη της νόσου του Alzheimer, της νόσου του Parkinson και της νόσου του Huntington, αντίστοιχα. Μέχρι πριν από λίγα χρόνια, δεν ήταν ξεκάθαρο πώς αυτές οι μολυσματικές πρωτεΐνες εξαπλώθηκαν από κύτταρο σε κύτταρο, δεδομένου ότι, σε αντίθεση με τους ιούς ή τα βακτήρια, οι λανθασμένες πρωτεΐνες δεν έχουν έναν προφανή τρόπο να μετακινηθούν.

Ο Zurzolo σπούδαζε πριόν στο Ινστιτούτο Παστέρ το 2004 όταν η ομάδα του Hans-Hermann Gerdes δημοσίευσε την εργασία της. Μια άλλη εργασία που δημοσιεύτηκε αμέσως μετά από ερευνητές στο Imperial College του Λονδίνου έδειξε ότι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μπορούσαν να συνδεθούν μέσω TNT και αυτό την οδήγησε να διερευνήσει εάν τα πριόν θα μπορούσαν να εξαπλωθούν με αυτόν τον τρόπο. Το 2009, η Zurzolo δημοσίευσε μια μελέτη που δείχνει ότι τα δενδριτικά κύτταρα μπορούσαν να επικοινωνούν με τους νευρώνες μέσω των TNT και ότι όταν μόλυνα ένα δενδριτικό κύτταρο με ένα πριόν, το πριόν μεταφέρθηκε στους νευρώνες. Αυτή ήταν η αρχή της ιδέας ότι η ασθένεια που προκαλείται από πριόν θα μπορούσε να εξαπλωθεί μεταξύ των κυττάρων μέσω των TNT, είπε.

Τα δενδριτικά κύτταρα αποκτούν το πριόν από το έντερο, το οποίο περιπολούν συνεχώς για μόλυνση, είπε ο Zurzolo. Στη συνέχεια, τα κινητά δενδριτικά κύτταρα κυκλοφορούν μέσω του σώματος και εξαπλώνουν το πριόν μέσω TNTs στον σπλήνα και στους λεμφαδένες (που είναι όργανα του ανοσοποιητικού συστήματος) και στα περιφερικά νεύρα. Μόλις εισέλθει στο νευρικό σύστημα, το πριόν περνά εύκολα από τον έναν νευρώνα στον άλλο μέσω των TNT και έτσι φτάνει στον εγκέφαλο. Η ανακάλυψη του τρόπου με τον οποίο οι λανθασμένες πρωτεΐνες κινούνται μεταξύ των κυττάρων «ήταν πραγματικά μια σημαντική ανακάλυψη», είπε ο Zurzolo.

Την τελευταία δεκαετία, έδειξε ότι οι λανθασμένες πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη νόσο του Αλτσχάιμερ και τη νόσο του Πάρκινσον εξαπλώνονται επίσης από νευρώνα σε νευρώνα μέσω των TNT. "Αυτό που πιστεύουμε είναι ότι εάν προσπαθήσουμε να σταματήσουμε τη διάχυση αυτών των πρωτεϊνών σκοτώνοντας τους TNTs μεταξύ των κυττάρων, θα μπορούσαμε να θεραπεύσουμε ορισμένες από αυτές τις ασθένειες", είπε.

Ωστόσο, πρέπει να επιτευχθεί μια ισορροπία, επειδή τα νευρογλοιακά κύτταρα υποστηρίζουν τους νευρώνες επικοινωνώντας μαζί τους μέσω TNT, εξήγησε ο Rustom. Επομένως, ο αποκλεισμός των TNT θα μπορούσε επίσης να επηρεάσει τη φυσιολογική φυσιολογία του εγκεφάλου.

Η Zurzolo έχει επίσης βελτιώσει τις ιδέες της για το πώς και γιατί σχηματίζονται οι TNT. «Η γενική μας υπόθεση είναι ότι όταν ένα κύτταρο βρίσκεται σε κίνδυνο ή πεθαίνει ή στρεσάρεται, το κύτταρο προσπαθεί να εφαρμόσει έναν τρόπο επικοινωνίας που χρησιμοποιείται συνήθως κατά την ανάπτυξη, επειδή πιστεύουμε ότι αυτοί οι TNT είναι περισσότερο για γρήγορη επικοινωνία σε έναν αναπτυσσόμενο οργανισμό. ," είπε. «Ωστόσο, όταν το κύτταρο προσβάλλεται από μια ασθένεια ή μολυνθεί από έναν ιό ή πριόν, το κύτταρο στρεσάρεται και στέλνει αυτές τις προεξοχές για να προσπαθήσει να λάβει βοήθεια από κύτταρα που είναι σε καλή υγεία - ή να αποφορτίσει τα πριόν».

Δεδομένου του ρόλου των TNT στην εξάπλωση του καρκίνου, του HIV και των νευροεκφυλιστικών ασθενειών, δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι οι ερευνητές και οι φαρμακευτικές εταιρείες ενδιαφέρονται να βρουν τρόπους να τις διαταράξουν. Τι θα γινόταν όμως αν αυτές οι δομές μπορούσαν επίσης να αξιοποιηθούν για θεραπευτικούς σκοπούς;

Απροσδόκητοι ρόλοι στην αναγεννητική ιατρική

Η Anne-Marie Rodriguez, ερευνήτρια στο Ινστιτούτο Βιοϊατρικής Έρευνας Mondor στο Παρίσι, ανακάλυψε ότι οι TNT βοηθούν τα τραυματισμένα καρδιακά κύτταρα να ανακάμψουν μετά από καρδιακή προσβολή. Μετά από καρδιακή προσβολή, όταν τα καρδιακά μυϊκά κύτταρα τραυματίζονται από έλλειψη οξυγόνου, τα κατεστραμμένα μιτοχόνδριά τους απελευθερώνουν μόρια που ονομάζονται αντιδραστικά είδη οξυγόνου. Αυτά τα μόρια κρούουν συναγερμό στα κοντινά μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα, τα οποία αρχίζουν να παράγουν περισσότερα μιτοχόνδρια και να κατευθύνουν τους TNT προς τους πάσχοντες γείτονές τους. Στη συνέχεια, τα βλαστοκύτταρα δωρίζουν υγιή μιτοχόνδρια αντικατάστασης μέσω των συνδέσεων TNT. Με αυτόν τον τρόπο, εξήγησε ο Rodriguez, τα βλαστοκύτταρα είναι ταυτόχρονα αισθητήρες και διασώστες τραυματισμένου ιστού.

Η Stephanie Cherqui, ερευνήτρια αναγεννητικής ιατρικής και βλαστοκυττάρων στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Ντιέγκο, ανακάλυψε τυχαία τον βασικό ρόλο των TNT στις θεραπείες που αναπτύσσει για την κυστίνωση, μια σπάνια ασθένεια που προκαλείται από ένα μόνο ελαττωματικό γονίδιο. Το ελάττωμα προκαλεί τη συσσώρευση του αμινοξέος κυστίνη σε τοξικά επίπεδα στους ιστούς σε όλο το σώμα, προκαλώντας ιδιαίτερη βλάβη στα νεφρά.

Η στρατηγική της Cherqui για τη θεραπεία της νόσου, την οποία αναπτύσσει σε μοντέλα ποντικών, είναι η εξαγωγή αιμοποιητικών (αιμοπαραγωγών) βλαστοκυττάρων από τα οστά και η εισαγωγή ενός λειτουργικού αντιγράφου του ελαττωματικού γονιδίου σε αυτά. Στη συνέχεια, μπορεί να καθαρίσει τον μυελό των οστών από τα αρχικά του βλαστοκύτταρα με χημειοθεραπεία και να εισαγάγει τα κατασκευασμένα βλαστοκύτταρα ώστε να μπορέσουν να αποκατασταθούν.

«Οι συνομήλικοί μου ήταν δύσπιστοι ότι τα βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών θα έκαναν τα πάντα για τον τραυματισμό των ιστών», είπε ο Cherqui. "Έμεινα επίσης πολύ έκπληκτος όταν είδα ότι τα βλαστοκύτταρα του αίματος θα μπορούσαν να διορθώσουν τον τραυματισμό των ιστών για το υπόλοιπο της ζωής ενός μοντέλου ποντικιού για κυστίνωση."

Πώς ακριβώς τα κατασκευασμένα βλαστοκύτταρα έσωσαν το ποντίκι; Πρώτον, διαφοροποιήθηκαν σε κύτταρα του ανοσοποιητικού που ονομάζονται μακροφάγα και ταξίδεψαν στους τραυματισμένους ιστούς των νεφρών. Μόλις εκεί, τα μακροφάγα σχημάτισαν TNTs με τραυματισμένα κύτταρα και μετέφεραν λυσοσώματα - μικροσκοπικά πακέτα γεμάτα υγιή ένζυμα - στα άρρωστα κύτταρα, εξήγησε ο Cherqui. Τα άρρωστα κύτταρα έστειλαν επίσης τα ελαττωματικά λυσοσώματά τους πίσω στα μακροφάγα μέσω των ίδιων καναλιών.

"Αυτός είναι ένας νέος μηχανισμός δράσης που έχουμε δείξει και τώρα πιστεύουμε ότι μπορούμε να εφαρμόσουμε αυτό το είδος θεραπείας σε περισσότερες ασθένειες από ό,τι πιστεύαμε", είπε ο Cherqui.

Χρησιμοποιεί μια παρόμοια προσέγγιση για τη θεραπεία μιας μιτοχονδριακής νόσου που ονομάζεται αταξία του Friedreich. «Ήμασταν πραγματικά έκπληκτοι όταν είδαμε ότι μπορούσαμε να σώσουμε εντελώς το μοντέλο του ποντικιού» από την κατάσταση, είπε. Σε προκαταρκτικές μελέτες κυτταροκαλλιέργειας, έδειξε ότι τα κατασκευασμένα θεραπευτικά βλαστοκύτταρα μπορούν να γίνουν μακροφάγα που παρέχουν υγιή μιτοχόνδρια μέσω TNT. Τώρα μελετά τη διαδικασία σε ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου, της καρδιάς και των μυών.

«Είναι εκπληκτικό το πόσο γρήγορα προχωρά η έρευνα και πόσα γνωρίζουμε για το πόσες διαφορετικές πτυχές υγείας ή ασθένειας εμπλέκονται τώρα αυτοί οι TNTs», είπε ο Cherqui. "Πιστεύω πραγματικά ότι αυτές οι κυτταροπλασματικές προεξοχές είναι βασικές για την υγεία και την κατάσταση της νόσου των ανθρώπων."

Μια θεμελιώδης λειτουργία

Ενώ πολλοί επιστήμονες είναι ενθουσιασμένοι με τους TNT και τις προοπτικές τους να διαφωτίσουν πολλές πτυχές της υγείας και των ασθενειών, άλλοι παραμένουν δύσπιστοι επειδή μεγάλο μέρος της θεμελιώδους βιολογίας των TNT δεν είναι πλήρως κατανοητό.

Οι ερευνητές που εργάζονται σε αυτά συμφωνούν ότι υπάρχει επείγουσα ανάγκη να κατανοηθούν τα μονοπάτια κυτταρικής σηματοδότησης που πυροδοτούν το σχηματισμό αυτών των μικροσκοπικών σωλήνων, να εντοπιστούν βιοδείκτες που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για να τους επισημάνουν πιο ευδιάκριτα και να χαρακτηρίσουν τη δομική και λειτουργική ποικιλομορφία των νανο- και μικροσωλήνες.

«Χρειαζόμαστε καλούς κυτταρικούς βιολόγους για να μελετήσουν όλους τους υποτύπους. Δεν έχουμε ιδέα αυτή τη στιγμή εάν ο μοριακός μηχανισμός είναι πραγματικά παρόμοιος», είπε ο Winkler. "Υπάρχουν ακόμη πολλά να μάθουμε."

Ο Zurzolo συμφωνεί ότι θα χρειαστούν αυστηρές επιστημονικές επιδείξεις για το τι είναι αυτές οι δομές και τι κάνουν για να προχωρήσουμε το πεδίο. Ωστόσο, είναι πεπεισμένη ότι τα TNT είναι σημαντικά. «Είμαι σίγουρη ότι [ΤΝΤ] θα έχουν πολλές λειτουργίες και θα εμπλέκονται σε πολλές ασθένειες, γιατί τελικά είναι η επικοινωνία από κύτταρο σε κύτταρο», είπε. "Αυτή είναι μια θεμελιώδης λειτουργία ενός κυττάρου."

Διόρθωση:Αυτό το άρθρο ενημερώθηκε στις 4 Μαΐου για να αποδοθεί η κατάλληλη επίστωση για τη φωτογραφία του Ίαν Σμιθ και να διορθωθεί ο τίτλος εργασίας του, όπως αναφέρεται στη λεζάντα.