Η θεωρία προτείνει ότι όλα τα γονίδια επηρεάζουν κάθε σύνθετο χαρακτηριστικό

Το ερώτημα που προσπαθεί να απαντήσει το μεγαλύτερο μέρος της γενετικής είναι πώς συνδέονται τα γονίδια με τα χαρακτηριστικά που βλέπουμε. Ένα άτομο έχει κόκκινα μαλλιά, ένα άλλο ξανθά μαλλιά. Ο ένας πεθαίνει στα 30 του από τη νόσο του Χάντινγκτον, ένας άλλος ζει για να γιορτάσει τα 102α γενέθλια. Γνωρίζοντας τι κρύβεται στην τεράστια έκταση του γενετικού κώδικα πίσω από τα χαρακτηριστικά μπορεί να τροφοδοτήσει καλύτερες θεραπείες και πληροφορίες για μελλοντικούς κινδύνους και να φωτίσει τον τρόπο λειτουργίας της βιολογίας και της εξέλιξης. Για ορισμένα χαρακτηριστικά, η σύνδεση με ορισμένα γονίδια είναι ξεκάθαρη:Οι μεταλλάξεις ενός μεμονωμένου γονιδίου βρίσκονται πίσω από τη δρεπανοκυτταρική αναιμία, για παράδειγμα, και οι μεταλλάξεις σε ένα άλλο βρίσκονται πίσω από την κυστική ίνωση.

Αλλά δυστυχώς για όσους τους αρέσουν τα απλά, αυτές οι συνθήκες είναι οι εξαιρέσεις. Οι ρίζες πολλών χαρακτηριστικών, από το ύψος σας μέχρι την ευαισθησία σας στη σχιζοφρένεια, είναι πολύ πιο μπερδεμένες. Στην πραγματικότητα, μπορεί να είναι τόσο περίπλοκα που σχεδόν ολόκληρο το γονιδίωμα μπορεί να εμπλέκεται με κάποιο τρόπο, μια ιδέα που επισημοποιήθηκε σε μια θεωρία που διατυπώθηκε πέρυσι.

Ξεκινώντας πριν από περίπου 15 χρόνια, οι γενετιστές άρχισαν να συλλέγουν DNA από χιλιάδες ανθρώπους που είχαν κοινά χαρακτηριστικά, για να αναζητήσουν ενδείξεις για την αιτία κάθε χαρακτηριστικού σε κοινά σημεία μεταξύ των γονιδιωμάτων τους, ένα είδος ανάλυσης που ονομάζεται μελέτη συσχέτισης γονιδιώματος (GWAS). Αυτό που βρήκαν, πρώτον, ήταν ότι χρειάζεστε έναν τεράστιο αριθμό ανθρώπων για να λάβετε στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα - ένα πρόσφατο GWAS που αναζητούσε συσχετίσεις μεταξύ γενετικής και αϋπνίας, για παράδειγμα, περιλάμβανε περισσότερα από ένα εκατομμύριο άτομα. Δεύτερον, σε μελέτη μετά από μελέτη, ακόμη και οι πιο σημαντικές γενετικές συνδέσεις αποδείχθηκαν ότι είχαν εκπληκτικά μικρά αποτελέσματα. Το συμπέρασμα, που μερικές φορές ονομάζεται πολυγονιδιακή υπόθεση, ήταν ότι πολλοί τόποι ή θέσεις στο γονιδίωμα ήταν πιθανό να εμπλέκονται σε κάθε χαρακτηριστικό, με το καθένα να συνεισφέρει μόνο ένα μικρό μέρος. (Ένα μεμονωμένο μεγάλο γονίδιο μπορεί να περιέχει πολλούς τόπους, ο καθένας αντιπροσωπεύει ένα ξεχωριστό μέρος του DNA όπου οι μεταλλάξεις κάνουν μια ανιχνεύσιμη διαφορά.)

Το πόσες θέσεις μπορεί να σημαίνει αυτή η «πολλαπλή» περιγραφή δεν καθορίστηκε με ακρίβεια. Μια πολύ πρώιμη μελέτη γενετικής χαρτογράφησης το 1999 έδειξε ότι «ένας μεγάλος αριθμός τόπων (ίσως> από 15)» μπορεί να συμβάλει στον κίνδυνο αυτισμού, θυμάται ο Jonathan Pritchard, τώρα γενετιστής στο Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ. "Είναι πολύ!" θυμήθηκε να σκέφτεται όταν βγήκε το χαρτί.

Με τα χρόνια, ωστόσο, αυτό που οι επιστήμονες θα μπορούσαν να θεωρήσουν «πολλά» σε αυτό το πλαίσιο διογκώθηκε αθόρυβα. Τον περασμένο Ιούνιο, ο Pritchard και οι συνάδελφοί του από το Stanford, Evan Boyle και Yang Li (τώρα στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο) δημοσίευσαν μια εργασία σχετικά με αυτό στο Cell που πυροδότησε αμέσως διαμάχη, αν και είχε επίσης πολλούς να κουνήσουν καταφατικά καταφατικά το κεφάλι. Οι συγγραφείς περιέγραψαν αυτό που ονόμασαν «παντογονικό» μοντέλο περίπλοκων χαρακτηριστικών. Βασιζόμενοι σε αναλύσεις GWAS τριών ασθενειών, κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι στους τύπους κυττάρων που σχετίζονται με μια ασθένεια, φαίνεται ότι όχι 15, όχι 100, αλλά ουσιαστικά όλα τα γονίδια συμβάλλουν στην πάθηση. Οι συγγραφείς πρότειναν ότι για ορισμένα χαρακτηριστικά, οι "πολλαπλοί" τόποι θα μπορούσαν να σημαίνουν περισσότερους από 100.000.

Η αντίδραση ήταν γρήγορη. «Προκάλεσε πολλές συζητήσεις», είπε η Barbara Franke, γενετιστής στο Πανεπιστήμιο Radboud στην Ολλανδία που μελετά τη διαταραχή ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας (ΔΕΠΥ). «Όπου κι αν πηγαίνατε το παντογενές χαρτί θα συζητούνταν». The Journal of Psychiatry and Brain Science έκανε ένα ειδικό τεύχος μόνο με έγγραφα απαντήσεων, μερικά από αυτά εξαιρούσαν το όνομα, κάποιοι λέγοντας ότι τελικά ήταν απλώς μια επέκταση προηγούμενων ιδεών. Ένα χρόνο μετά, ωστόσο, η μελέτη έχει αναφερθεί περισσότερες από 200 φορές, από εργασίες των οποίων τα θέματα κυμαίνονται από δεδομένα GWAS έως μεμονωμένους υποδοχείς. Φαίνεται να έχει περικλείει κάτι που πολλοί άνθρωποι στην κοινότητα της γονιδιωματικής είχαν αναποδογυρίσει στο μυαλό τους. Αλλά το τι ακριβώς πρέπει να κάνουν οι επιστήμονες με τις γνώσεις του εξαρτάται από το με ποιον θα μιλήσετε.

Ένα άπειρο από μικρά εφέ

Η προέλευση της ιδέας έγκειται σε μια πολύ απλή παρατήρηση:Όταν κοιτάτε τα τμήματα του γονιδιώματος που τα ευρήματα του GWAS έχουν επισημάνει ως σημαντικά για μεμονωμένα χαρακτηριστικά, είναι τρομερά καλά κατανεμημένα. Ο Pritchard και οι συνάδελφοί του μελετούσαν τόπους που συμβάλλουν στο ύψος στους ανθρώπους. «Αυτό που συνειδητοποιήσαμε ήταν ότι το σήμα για το ύψος προερχόταν σχεδόν από ολόκληρο το γονιδίωμα», είπε. Εάν το γονιδίωμα ήταν μια μακριά σειρά από διακοσμητικά φώτα και κάθε απόσπασμα DNA που συνδέεται με το ύψος φωτιζόταν, περισσότερα από 100.000 φώτα θα έλαμπαν σε όλη τη χορδή. Αυτό το αποτέλεσμα έρχεται σε πλήρη αντίθεση με τη γενική προσδοκία ότι τα ευρήματα του GWAS θα συγκεντρώνονταν γύρω από τα πιο σημαντικά γονίδια για ένα χαρακτηριστικό.

Στη συνέχεια, ενώ εξέταζαν τις αναλύσεις GWAS για τη σχιζοφρένεια, τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και τη νόσο του Crohn, οι ερευνητές βρήκαν κάτι άλλο απροσδόκητο. Σύμφωνα με την τρέχουσα κατανόησή μας, η ασθένεια εμφανίζεται συχνά λόγω δυσλειτουργιών σε βασικές βιολογικές οδούς. Ανάλογα με τη νόσο, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε υπερενεργοποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού, για παράδειγμα, ή στην υποπαραγωγή μιας ορμόνης. Θα μπορούσατε να περιμένετε ότι οι γενετικοί τόποι που ενοχοποιούνται από το GWAS θα βρίσκονται σε γονίδια σε αυτό το βασικό μονοπάτι. Και θα περίμενε κανείς ότι αυτά τα γονίδια θα χρησιμοποιούνται ειδικά στους τύπους κυττάρων που σχετίζονται με αυτήν την ασθένεια:ανοσοκύτταρα για αυτοάνοσες ασθένειες, εγκεφαλικά κύτταρα για ψυχιατρικές διαταραχές ή παγκρεατικά κύτταρα για διαβήτη, για παράδειγμα.

Αλλά όταν οι ερευνητές εξέτασαν τους ειδικούς για την ασθένεια τύπους κυττάρων, ένας τεράστιος αριθμός των περιοχών που επισημαίνονται από το GWAS δεν ήταν σε αυτά τα γονίδια. Ήταν σε γονίδια που εκφράζονται σχεδόν σε κάθε κύτταρο του σώματος - γονίδια που έκαναν βασικές εργασίες συντήρησης που χρειάζονται όλα τα κύτταρα. Ο Pritchard και οι συνεργάτες του προτείνουν ότι αυτό φανερώνει μια αλήθεια που ίσως δεν λαμβάνεται πάντα κυριολεκτικά:Τα πάντα σε ένα κελί είναι συνδεδεμένα. Εάν οι σταδιακές διαταραχές σε βασικές διεργασίες μπορούν να διαταράξουν σε μεγάλο βαθμό ένα χαρακτηριστικό, τότε ίσως σχεδόν κάθε γονίδιο που εκφράζεται σε ένα κύτταρο, ανεξάρτητα από το πόσο φαινομενικά άσχετο με τη μεταβολική διαδικασία που μας ενδιαφέρει, έχει σημασία.

Στην ευρύτερη εκδοχή της, αυτή η ιδέα υπήρχε από το 1918, όταν ο R. A. Fisher, ένας από τους ιδρυτές της πληθυσμιακής γενετικής, πρότεινε ότι πολύπλοκα χαρακτηριστικά θα μπορούσαν να παραχθούν από έναν άπειρο αριθμό γονιδίων, το καθένα με απείρως μικρές επιπτώσεις. Αλλά το δικό του ήταν ένα στατιστικό μοντέλο που δεν αναφερόταν σε πραγματικές, συγκεκριμένες βιολογικές συνθήκες. Φαίνεται ότι βρισκόμαστε τώρα στην εποχή που μπορούμε να παρέχουμε αυτές τις λεπτομέρειες.

«Αυτή ήταν η σωστή εργασία τη σωστή στιγμή», σύμφωνα με την Aravinda Chakravarti, καθηγήτρια νευροεπιστήμης και φυσιολογίας και διευθύντρια του Κέντρου Ανθρώπινης Γενετικής και Γονιδιωματικής στο Πανεπιστήμιο της Νέας Υόρκης, η οποία ήταν κριτής πριν από τη δημοσίευση της παντογονικής εργασίας στο Κελί . Αυτός και άλλοι είχαν προσέξει πολλά παραδείγματα για το πόσο ευρέως κατανεμημένες θα μπορούσαν να είναι οι γενετικές επιρροές, είπε, αλλά δεν τις είχαν συγκεντρώσει σε μια συνεκτική διατριβή. Διαφωνεί με τους επικριτές που λένε ότι η εφημερίδα δήλωσε απλώς το προφανές. «Η εφημερίδα διευκρίνισε πολλές απόψεις. Δεν είχε σημασία αν το είχα σκεφτεί - δεν το είχα σκεφτεί αρκετά. Και δεν είχα ακούσει ποτέ κανέναν να το σκέφτεται αρκετά σκληρά, με οποιαδήποτε σαφήνεια, [τέτοια] ώστε να σχηματίσει οποιαδήποτε νέα υπόθεση.”

Στην εργασία, ο Pritchard και οι συνάδελφοί του πρότειναν ότι, όταν οι γενετιστές αναζητούν τι ευθύνεται για μια ασθένεια ή χαρακτηριστικό, μπορεί να είναι γόνιμο να σκεφτόμαστε τα γονίδια σε ένα κύτταρο ως ένα δίκτυο. Μπορεί να υπάρχουν μερικά πολύ συνδεδεμένα γονίδια στο κέντρο μιας διαδικασίας ασθένειας, τα οποία ονομάζουν γονίδια πυρήνα. Τα περιφερειακά γονίδια, εν τω μεταξύ, συνολικά βοηθούν στην ανατροπή της ζυγαριάς με τον ένα ή τον άλλο τρόπο. Το Κύτταρο Οι συγγραφείς της εργασίας προτείνουν ότι η κατανόηση των βασικών γονιδίων θα προσφέρει τις καλύτερες γνώσεις για τον μηχανισμό μιας ασθένειας. Ο συνδυασμός του τρόπου με τον οποίο τα περιφερειακά γονίδια συνεισφέρουν, από την άλλη πλευρά, θα διευρύνει την κατανόηση του γιατί κάποιοι άνθρωποι αναπτύσσουν μια διαταραχή και άλλοι όχι.

Υπάρχουν βασικά γονίδια;

Από το Κελί Μετά τη δημοσίευση της εφημερίδας πριν από ένα χρόνο, η συζήτηση των επιστημόνων περιστρέφεται γύρω από το εάν μια τέτοια διάκριση είναι χρήσιμη. Ο David Goldstein, γενετιστής στο Πανεπιστήμιο Κολούμπια, δεν είναι σίγουρος ότι οι διαδικασίες της νόσου πρέπει πραγματικά να δρομολογούνται μέσω των βασικών γονιδίων, αλλά λέει επίσης ότι η ιδέα ότι δεν είναι όλα όσα συλλέγονται από το GWAS είναι κεντρικά και ειδικά για μια δεδομένη ασθένεια είναι σημαντική. Στις πρώτες μέρες του GWAS, είπε, όταν ανιχνεύτηκε μια σύνδεση μεταξύ ενός γενετικού τόπου και μιας ασθένειας, οι άνθρωποι το θεωρούσαν ως σημάδι ότι θα έπρεπε να αποτελέσει στόχο έρευνας για νέες θεραπείες, ακόμα κι αν η σύνδεση ήταν ασθενής. /P>

«Όλα αυτά τα επιχειρήματα είναι καλά - και ήταν - εκτός κι αν συμβαίνει κάτι σαν αυτό που περιγράφει ο Τζόναθαν», συνέχισε. "Αυτό είναι πολύ μεγάλο από την άποψη της ερμηνείας μας για το GWAS", επειδή οι ασθενώς συνδεδεμένοι τόποι μπορεί να είναι λιγότερο χρήσιμοι για την αντιμετώπιση της παθολογίας μιας ασθένειας από ό,τι πίστευαν οι άνθρωποι.

Ωστόσο, αυτό μπορεί κάλλιστα να εξαρτάται από την ασθένεια, σύμφωνα με τη Naomi Wray, μια ποσοτική γενετιστή στο Πανεπιστήμιο του Κουίνσλαντ, η οποία επεσήμανε όταν οι επιστήμονες άρχισαν να κάνουν αναλύσεις GWAS ότι θα έπρεπε να περιμένουν να δουν πολλές αδύναμες συσχετίσεις. Μερικές καταστάσεις, λέει, αποδίδονται κατά κύριο λόγο σε έναν μικρό αριθμό αναγνωρίσιμων γονιδίων, ή ακόμα και σε ένα - ωστόσο, άλλα γονίδια μπορεί να αλλάζουν τον διακόπτη μεταξύ μιας εκδήλωσης ασθένειας και μιας άλλης. Αναφέρει το παράδειγμα της νόσου του Huntington, μιας προοδευτικής νευρολογικής διαταραχής που προκαλείται από ένα συγκεκριμένο ελάττωμα σε ένα γονίδιο. Η ηλικία στην οποία χτυπά εξαρτάται από το πόσες επαναλήψεις μιας συγκεκριμένης αλληλουχίας DNA έχει κάποιος σε αυτό το γονίδιο. Αλλά ακόμη και μεταξύ των ασθενών με τον ίδιο αριθμό επαναλήψεων, η ηλικία στην οποία εμφανίζονται για πρώτη φορά τα συμπτώματα ποικίλλει, όπως και η σοβαρότητα με την οποία εξελίσσεται η αναπηρία. Οι επιστήμονες στο πεδίο εξετάζουν άλλους τόπους που συνδέονται με τη νόσο του Huntington για να δουν πώς μπορεί να προκαλούν τις διαφορές.

«Αυτοί οι τόποι βρίσκονται εξ ορισμού σε περιφερειακά γονίδια. Αλλά στην πραγματικότητα είναι ο τρόπος με τον οποίο το σώμα ανταποκρίνεται σε αυτή τη σημαντική προσβολή του βασικού γονιδίου», είπε ο Wray.

Για τις πιο περίπλοκες καταστάσεις και ασθένειες, ωστόσο, πιστεύει ότι η ιδέα μιας μικροσκοπικής σειράς αναγνωρίσιμων γονιδίων πυρήνα είναι μια κόκκινη ρέγγα επειδή τα αποτελέσματα μπορεί πραγματικά να προέρχονται από διαταραχές σε αναρίθμητους τόπους - και από το περιβάλλον - που λειτουργούν από κοινού. Σε μια νέα δημοσίευση στο Cell Αυτή την εβδομάδα, η Wray και οι συνεργάτες της υποστηρίζουν ότι η ιδέα του πυρήνα του γονιδίου ισοδυναμεί με μια αδικαιολόγητη υπόθεση και ότι οι ερευνητές θα πρέπει απλώς να αφήσουν τα πειραματικά δεδομένα σχετικά με συγκεκριμένα χαρακτηριστικά ή συνθήκες να οδηγήσουν τη σκέψη τους. (Στην εργασία τους που προτείνει την παντογονική, ο Pritchard και οι συν-συγγραφείς του ρώτησαν επίσης εάν η διάκριση μεταξύ πυρήνων και περιφερειακών γονιδίων ήταν χρήσιμη και αναγνώρισαν ότι ορισμένες ασθένειες μπορεί να μην τις έχουν.)

Επομένως, η ανάλυση της λεπτομερούς γενετικής των ασθενειών θα συνεχίσει να απαιτεί μελέτες σε πολύ μεγάλο αριθμό ανθρώπων. Δυστυχώς, τον περασμένο χρόνο, ο Pritchard ενημερώθηκε ότι ορισμένες ομάδες που υποβάλλουν αίτηση για χρηματοδότηση για να κάνουν GWAS απορρίφθηκαν από κριτές που επικαλούνται το έγγραφο omnigenics. Πιστεύει ότι αυτό αντανακλά μια παρερμηνεία:Η Omnigenics «εξηγεί γιατί το GWAS είναι δύσκολο», είπε. "Δεν σημαίνει ότι δεν πρέπει να κάνουμε GWAS."

Η Franke, η οποία βλέπει την εφημερίδα ως προκλητικά διατυπωμένη προέκταση προηγούμενων ιδεών, λέει ότι ωστόσο έχει διαμορφώσει τη σκέψη της τον περασμένο χρόνο. «Με έκανε να ξανασκεφτώ τι ξέρω για τη μεταγωγή σήματος - για το πώς τα μηνύματα αναμεταδίδονται στα κελιά - και πώς εκπληρώνονται οι λειτουργίες», είπε. Όσο βαθύτερα κοιτάξετε τη λειτουργία ενός κυττάρου, τόσο περισσότερο συνειδητοποιείτε ότι μια κοινή πρωτεΐνη μπορεί να έχει αρκετά διαφορετικά αποτελέσματα ανάλογα με τον τύπο κυττάρου που βρίσκεται:Μπορεί να φέρει διαφορετικά μηνύματα ή να εμποδίζει διαφορετικές διαδικασίες, τόσο πολύ που χαρακτηριστικά που μπορεί να φαίνονται αρκετά ασύνδετα αρχίζουν να αλλάζουν.

«Έδωσε πολλή τροφή για σκέψη», είπε για την εφημερίδα, «και νομίζω ότι αυτός ήταν ο στόχος».

Αυτό το άρθρο ανατυπώθηκε στα ισπανικά στη διεύθυνση Investigacionyciencia.es .