Για να επουλωθούν ορισμένες πληγές, τα ενήλικα κύτταρα γίνονται πιο εμβρυϊκά
Ένα έμβρυο ξεκινά σαν ένα μόνο κύτταρο. Δεν αργεί να διαιρεθεί σε δύο κύτταρα, μετά σε τέσσερα, μετά σε οκτώ και ούτω καθεξής — μια διαδικασία που χαρακτηρίζεται από ταχεία ανάπτυξη, κατά την οποία αυτά τα πρώιμα, μη εξειδικευμένα κύτταρα πολλαπλασιάζονται άγρια για να αρχίσουν να χτίζουν όλους τους ιστούς του σώματος. Καθώς προχωρά η ανάπτυξη, αυτά τα εμβρυϊκά (και αργότερα εμβρυϊκά) βλαστοκύτταρα γίνονται πιο εξειδικευμένα, διαφοροποιούνται σε πρόδρομες κυτταρικές σειρές, που με τη σειρά τους δημιουργούν πιο ώριμα κύτταρα:κύτταρα αίματος, νευρικά κύτταρα, μυϊκά κύτταρα, εντερικά κύτταρα. Σημαντικές λειτουργικές αλλαγές σε αυτούς τους ιστούς συνεχίζουν να συμβαίνουν μετά τη γέννηση, καθώς ο οργανισμός προσαρμόζεται στη ζωή εκτός της μήτρας, χρησιμοποιώντας για πρώτη φορά τους πνεύμονές του για να αναπνέει αέρα και το πεπτικό του σύστημα για την επεξεργασία της τροφής.
Μερικοί πληθυσμοί κυττάρων διατηρούν μέρος αυτής της πρώιμης πλαστικότητας ως ενήλικα βλαστοκύτταρα, βοηθώντας τόσο στη διατήρηση των ιστών σε καθημερινή βάση όσο και στην επούλωση των πληγών. Τα τελευταία χρόνια, επιπλέον, έχει γίνει σαφές ότι αυτά δεν είναι τα μόνα κύτταρα που παραμένουν ευέλικτα:Μερικές φορές, όταν το απαιτεί η διαδικασία επισκευής, πιο εξειδικευμένα κύτταρα μπορούν να κάνουν μερικά βήματα πίσω ή να «αποδιαφοροποιηθούν», για να -Εισαγάγετε επίσης μια κατάσταση σαν στέλεχος.
Αλλά νέα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι αυτή η πλαστικότητα μπορεί να πάει ακόμη πιο βαθιά από ό,τι πίστευαν οι επιστήμονες. Τρεις ερευνητικές ομάδες παρατήρησαν ότι κατά τη διάρκεια της αναγέννησης των ιστών, οι τυπικές λύσεις που προσφέρουν τα ενήλικα βλαστοκύτταρα (και τα αποδιαφοροποιημένα κύτταρα που μοιάζουν με αυτά) δεν είναι αρκετές. Αντίθετα, τα κύτταρα του κατεστραμμένου ιστού γυρίζουν το ρολόι προς τα πίσω σε μια πιο εμβρυϊκή κατάσταση, αξιοποιώντας την πολλαπλασιαστική δύναμη που κάποτε χαρακτήριζε την ανάπτυξη — και ένα πρόγραμμα που πιστεύεται ότι έχει σιωπήσει εδώ και καιρό.
Ατομικές βόμβες και αυτοανανεούμενα κύτταρα
Στις αρχές του 1900, οι επιστήμονες θεώρησαν ότι οι συγκεκριμένοι τύποι κυττάρων του αίματος που είχαν μάθει να διακρίνουν ο ένας από τον άλλο κάτω από ένα μικροσκόπιο - ερυθρά αιμοσφαίρια, λευκά αιμοσφαίρια και αιμοπετάλια - προέρχονταν από μια κοινή, πιο πρωτόγονη πηγή:ένα βλαστοκύτταρο. Αλλά μόνο στις δεκαετίες του 1950 και του 1960 οι ερευνητές θα μπορούσαν να προσφέρουν οριστική απόδειξη της ύπαρξής τους και να αρχίσουν να οριοθετούν τις μοναδικές τους ιδιότητες.
Η ανακάλυψη των πρώτων βλαστοκυττάρων προήλθε έμμεσα από τους ατομικούς βομβαρδισμούς της Χιροσίμα και του Ναγκασάκι το 1945. Οι γιατροί παρατήρησαν ότι η έκθεση σε ακτινοβολία προκάλεσε απότομη πτώση στον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων των επιζώντων και πειράματα σε ποντίκια έδειξαν ότι οι μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών θα μπορούσε να αντισταθμίσει αυτές τις απώλειες. Η εργασία κατά τις επόμενες δεκαετίες αποκάλυψε σταδιακά γιατί:Ένας πληθυσμός κυττάρων στον μυελό θα μπορούσε να αυτοανανεωθεί και να διαφοροποιηθεί σε διάφορες, πιο εξειδικευμένες σειρές κυττάρων του αίματος. Αυτά ήταν τα βλαστοκύτταρα που παράγουν αίμα.
Αποχώρησαν από τη συμπεριφορά πιο εξειδικευμένων κυττάρων με πολλούς βασικούς τρόπους. Όταν ένα διαφοροποιημένο κελί διαιρέθηκε, παρήγαγε δύο αντίγραφα του εαυτού του — και ανάλογα με τον τύπο του κυττάρου, ο αριθμός των φορών που μπορούσε να το κάνει ήταν περιορισμένος. Αυτό δεν συνέβη με τα βλαστοκύτταρα που απομονώθηκαν από τον μυελό των οστών. Όταν χώρισαν, το έκαναν για εξαιρετικά μεγάλες χρονικές περιόδους, σε μια διαδικασία γνωστή ως εξάπλωση. Επιπλέον, αυτές οι διαιρέσεις ήταν ασύμμετρες:Κάθε βλαστοκύτταρο παρήγαγε όχι μόνο ένα αντίγραφο του εαυτού του, αλλά και ένα θυγατρικό κύτταρο που έμελλε να γίνει ένας συγκεκριμένος τύπος κυττάρου αίματος. Για εκείνα τα θυγατρικά κύτταρα που απέκτησαν μια διαφοροποιημένη ταυτότητα, γενικά δεν υπήρχε επιστροφή.
Καθώς οι πληθυσμοί βλαστοκυττάρων βρέθηκαν αργότερα και σε άλλα όργανα, αυτό το «παράδειγμα … χρησιμεύει[d] ως πρότυπο για την ερμηνεία πειραματικών παρατηρήσεων σε οποιονδήποτε άλλο ιστό θηλαστικών», ο Hans Clevers, μοριακός γενετιστής στο Ινστιτούτο Hubrecht στην Ολλανδία και ένας των κορυφαίων εμπειρογνωμόνων του κόσμου για τα βλαστοκύτταρα, έγραψε το 2015. Αλλά αυτό δεν ήταν απαραίτητα καλό. «Οι προσπάθειες ενσωμάτωσης των παρατηρήσεων σε στερεούς ιστούς στο καλούπι ιεραρχίας [βλαστικών κυττάρων αίματος]», συνέχισε ο Clevers, «οδήγησαν σε συγκεχυμένες θεωρίες, ορολογίες, πειραματικές προσεγγίσεις και έντονες συζητήσεις, πολλές από τις οποίες παραμένουν άλυτες».
Η πλαστικότητα των πάντων
Ωστόσο, τη στιγμή που ο Clevers έγραψε αυτές τις λέξεις, η σύλληψη του τι σημαίνει να είσαι βλαστοκύτταρο είχε ήδη υποστεί μια τεράστια αναθεώρηση. Στα τέλη της δεκαετίας του 1990, βλαστοκύτταρα από ανθρώπινα έμβρυα απομονώθηκαν και καλλιεργήθηκαν για πρώτη φορά, αποκαλύπτοντας ότι σε αντίθεση με τα ενήλικα βλαστοκύτταρα, τα οποία θα μπορούσαν να δημιουργήσουν μόνο κυτταρικούς τύπους που βρέθηκαν στον ιστό προέλευσής τους (ένα βλαστοκύτταρο αίματος στον μυελό των οστών μπορεί να παράγουν ένα ουδετερόφιλο, για παράδειγμα, αλλά δεν θα διαφοροποιούνταν σε νευρικό κύτταρο στον εγκέφαλο), τα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα είχαν τη δυνατότητα να γίνουν οποιοσδήποτε τύπος κυττάρου στο σώμα.
Εν τω μεταξύ, τα ενήλικα βλαστοκύτταρα που βρέθηκαν σε ιστούς εκτός του μυελού των οστών δεν φαινόταν πάντα να δρουν παρόμοια με τα βλαστοκύτταρα του αίματος. Αυτά που ανακαλύφθηκαν στο έντερο και χαρακτηρίστηκαν κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990 και του 2000 έδειξαν ότι ορισμένοι πληθυσμοί βλαστοκυττάρων μπορούσαν να αναπαραχθούν πολύ πιο έντονα από εκείνους που κατοικούν στο μυελό των οστών και μερικές φορές μπορούσαν να διαιρεθούν συμμετρικά. Αρκετά όργανα, συμπεριλαμβανομένου του παγκρέατος και των νεφρών, δεν φαινόταν να έχουν πληθυσμούς κυττάρων που λειτουργούσαν αποκλειστικά ως βλαστοκύτταρα - υπονοώντας ότι άλλα κύτταρα σε αυτούς τους ιστούς μπορεί να πρέπει να αναλάβουν βλαστικά καθήκοντα σε ορισμένες περιπτώσεις. Με τα λόγια του Clevers:"Η αναζήτηση για βλαστοκύτταρα ως φυσική οντότητα μπορεί να χρειαστεί να αντικατασταθεί από την αναζήτηση για λειτουργία βλαστοκυττάρων."
Η πραγματική καμπή στην επίδειξη σαφών αποδείξεων αυτής της πλαστικότητας ήρθε το 2006, όταν οι Shinya Yamanaka και Kazutoshi Takahashi στο Πανεπιστήμιο του Κιότο στην Ιαπωνία πήραν κύτταρα συνδετικού ιστού από ενήλικα ποντίκια και, εισάγοντάς τους μόλις τέσσερα γονίδια, κατάφεραν ουσιαστικά να καθαρίσουν τον σχιστόλιθο. και τη μετατροπή τους σε εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα. (Το έργο τελικά κέρδισε τον Yamanaka ένα βραβείο Νόμπελ.)
Οι επιστήμονες ακολούθησαν γρήγορα έρευνες για το αν αυτό μπορεί να συμβαίνει και φυσικά. Σίγουρα φαινόταν να συμβαίνει στον σχηματισμό όγκων - οι καρκίνοι έχουν βλαστοκύτταρα, καθώς και διαφοροποιημένα κύτταρα που οδηγούνται από μεταλλάξεις σε μια πιο βλαστική κατάσταση - αλλά θα μπορούσε μια τέτοια διαδικασία να αντιπροσωπεύει επίσης κάτι τακτοποιημένο, κάτι υγιές; Η απάντηση αποδείχθηκε ναι. Πλήθος τύπων κυττάρων σε όλο το σώμα —στο δέρμα, στον πνεύμονα, στο στομάχι— μπορεί να αποδιαφοροποιηθούν όταν εκτεθούν σε τραυματισμό που προκαλεί φλεγμονή και βλάβη στα φυσιολογικά βλαστοκύτταρα. Ενώ τα κύτταρα που έχουν διαφοροποιηθεί πιο πρόσφατα είναι ιδιαίτερα επιρρεπή στην ανάκτηση της προέλευσης των βλαστοκυττάρων τους σε αυτές τις καταστάσεις, η έρευνα αρχίζει επίσης να δείχνει ότι τα κύτταρα ακόμη πιο κάτω στην πορεία εξειδίκευσης μπορούν να επιστρέψουν.
Μόλις χθες, μια ομάδα ερευνητών με επικεφαλής τον Riccardo Fodde, γενετιστή στο Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου Erasmus στην Ολλανδία, ανέφερε ότι ένας τέτοιος κυτταρικός τύπος - τα κύτταρα πάνεθ στο έντερο, τα οποία εκκρίνουν μόρια που ελέγχουν τη βακτηριακή σύνθεση του εντέρου και την υγεία του πεπτικού συστήματος - χάνει τα φυσιολογικά μοτίβα γονιδιακής έκφρασης προς όφελος αυτών που μοιάζουν με στελέχη μετά από τραυματισμούς. Αυτά τα κύτταρα κανονικά δεν διαιρούνται καθόλου, αλλά μόλις παρασυρθούν σε αυτήν την βλαστική κατάσταση, πολλαπλασιάζονται γρήγορα όπως τα βλαστοκύτταρα, δημιουργώντας αντίγραφα του εαυτού τους και σε πιο διαφοροποιημένα κύτταρα.
Παρόμοια αποτελέσματα έχουν επιδειχθεί και σε άλλες κυτταρικές σειρές. Ορισμένα εργαστήρια προσπαθούν ακόμη και να συλλάβουν κύτταρα στην πράξη της αποδιαφοροποίησης. «Τα κύτταρά μας είναι πολύ πιο πλαστικά, πολύ πιο ικανά να ανταποκρίνονται σε τραυματισμούς, από όσο πιστεύαμε ποτέ», είπε ο Fodde. Τόσο πολύ, πρόσθεσε ο Simon Buczacki, ερευνητής καρκίνου στο Πανεπιστήμιο του Κέιμπριτζ, που «αυτό που λένε όλοι αυτή τη στιγμή είναι ότι όλα είναι πλαστικά, όλα μπορούν να γίνουν ένα βλαστοκύτταρο αν πιεστούν».
Επιστροφή σε εμβρυϊκή κατάσταση
Αλλά πώς ακριβώς έμοιαζε αυτή η μετάβαση σε πιο μοριακό επίπεδο; Ιδιαίτερα δεδομένου του πόσο περίπλοκη έχει αποδειχθεί ότι είναι η έννοια του βλαστοκυττάρου, τι συνεπαγόταν πραγματικά η κατάσταση "βλαστικού τύπου" ενός αποδιαφοροποιημένου κυττάρου;
Μερικές πρόσφατες εργασίες, μία που δημοσιεύθηκε το 2016 και άλλες δύο τον τελευταίο χρόνο, παρέχουν αυτό που πολλοί ερευνητές θεωρούν αδιανόητες αποδείξεις ότι τουλάχιστον ορισμένα διαφοροποιημένα κύτταρα μπορούν παροδικά να εκφράσουν ένα αναπτυξιακό πρόγραμμα γονιδίων που δεν επιστρέφει απλώς σε κατάσταση ενηλίκων βλαστοκυττάρων αλλά μέχρι την επιστροφή σε κατάσταση παρόμοια με αυτή ενός αναπτυσσόμενου οργάνου εμβρύου.
Εκ των υστέρων, τα ευρήματα μπορεί να μην προκαλούν υπερβολική έκπληξη:Οι ερευνητές που μελετούν τις σαλαμάνδρες και άλλα αμφίβια, τα παραδείγματα για την αναγέννηση των ιστών, βλέπουν αυτό να συμβαίνει σε πολύ μεγαλύτερη κλίμακα όλη την ώρα. Αυτοί οι οργανισμοί μπορούν να αναγεννηθούν ολόκληρα άκρα - οστά, μύες, χόνδροι και όλα - ανακεφαλαιώνοντας ένα αναπτυξιακό πρόγραμμα από μια δομή που μοιάζει με μπουμπούκια που σχηματίζεται στο σημείο του τραυματισμού. Αλλά οι άνθρωποι και τα περισσότερα ζώα δεν είναι ικανοί για αυτού του είδους τη δημιουργία ιστών.
Το πολύ, οι επιστήμονες έχουν υποθέσει ότι η διαδικασία αποδιαφοροποίησης που εμπλέκεται τόσο στην αναγέννηση των ιστών όσο και στον καρκίνο περιλαμβάνει την ενεργοποίηση κάποιου είδους εμβρυϊκής ή αναπτυξιακής οδού. Αλλά οι μελέτες της εμβρυϊκής γονιδιακής δραστηριότητας σε τέτοια κύτταρα που θα μπορούσαν να υποστηρίξουν αυτή την εικασία είχαν ανάμεικτα αποτελέσματα. «Είναι μια ελκυστική ιδέα», είπε ο Andrew McMahon, ένας ερευνητής βλαστοκυττάρων που μελετά το νεφρό στο Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνια. "Αλλά ειλικρινά, τα στοιχεία για αυτό δεν υπάρχουν."
Μέρος του σημαντικού για τα νεότερα ευρήματα, λοιπόν, είναι ότι προτείνουν ότι οι ερευνητές που μελετούν την αναγέννηση σε ανθρώπους και άλλα ζώα μπορεί να έψαχναν για λάθος σημάδια:αντί για εμβρυϊκά γονίδια, ίσως θα έπρεπε να αναζητούσαν τους δείκτες εμβρύου που εμφανίζονται λίγο αργότερα στην ανάπτυξη.
Αυτό δεν ήταν αυτό που ο Richard Locksley και ο Ophir Klein, ερευνητές στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, στο Σαν Φρανσίσκο, ξεκίνησαν αρχικά να κάνουν. Ο Locksley, ένας ανοσολόγος που επιδιώκει να κατανοήσει καλύτερα τις αλλεργίες και το ανοσοποιητικό σύστημα, ήθελε να παρακολουθήσει τον ρόλο που έπαιξαν τα βλαστοκύτταρα στην απόκριση του εντέρου στη βλάβη από παρασιτικά σκουλήκια σε ποντίκια.
«Αλλά είδαμε γρήγορα το όλο θέμα να πάει στο πλάι», είπε ο Λόξλι. Περίμενε ότι τα βλαστοκύτταρα που βρίσκονται κοντά στο σημείο όπου τα σκουλήκια είχαν τρυπώσει στον ιστό θα γίνουν πιο ενεργά, δημιουργώντας νέες γενεαλογίες και κάνοντας τις απαραίτητες επισκευές. Αντίθετα, οι γενετικοί δείκτες που χρησιμοποιήθηκαν για την αναγνώριση αυτών των βλαστοκυττάρων εξαφανίστηκαν εντελώς. Ωστόσο, ακόμη και με αυτόν τον πληθυσμό εξαντλημένο, τα κύτταρα γύρω από τις πληγές άρχισαν να διαιρούνται πιο γρήγορα από το συνηθισμένο. «Υποδηλώνει ότι ίσως τα κύτταρα είχαν μετατοπιστεί σε μια νέα κατάσταση που ανταποκρίνεται σε τραυματισμούς», δήλωσε ο Ysbrand Nusse, ο κύριος συγγραφέας του Nature έγγραφο που δημοσίευσε η ομάδα τον Ιούνιο σχετικά με αυτά τα ευρήματα.
Θα χρειαστούν χρόνια για να καταλάβουν τι έλεγχε αυτή τη μετατόπιση. Ο Locksley άρχισε να συνεργάζεται με τον Klein, τον συνάδελφό του στο UCSF και έναν βιολόγο βλαστοκυττάρων:Το απροσδόκητο αποτέλεσμα είχε κεντρίσει το ενδιαφέρον του. Διαπίστωσαν ότι μια συγκεκριμένη ανοσοαπόκριση ενεργοποιήθηκε και ότι το γονίδιο Sca-1 εκφραζόταν σε υψηλά επίπεδα στον κατεστραμμένο ιστό. Όταν καλλιεργούνται σε ένα πιάτο, αυτά τα Sca-1 Τα κύτταρα σχημάτισαν κηλίδες ιστού που έμοιαζαν περισσότερο εμβρυϊκοί από ενήλικες — μια σύνδεση έγινε δυνατή μόλις λίγα χρόνια νωρίτερα, όταν οι επιστήμονες άρχισαν για πρώτη φορά να περιγράφουν την ανάπτυξη του εμβρυϊκού εντέρου με μοριακούς όρους.
Η ομάδα των Klein και Locksley διαπίστωσε ότι μια σειρά από άλλα γονίδια που εκφράστηκαν κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης είχαν επαναδραστηριοποιηθεί παροδικά. Ο ίδιος κυτταρικός επαναπρογραμματισμός συνέβη και μετά από ακτινοβόληση και άλλα είδη τραυματισμών. Ως απόκριση σε διάφορους τύπους βλάβης που σχετίζονται με φλεγμονή, τα κύτταρα φάνηκαν να επικαλούνται κάποιο είδος εμβρυϊκής μνήμης (αν και οι ερευνητές προσέχουν να επισημάνουν ότι αυτό δεν αντιπροσωπεύει μια πλήρη επιστροφή σε μια πλήρως εμβρυϊκή κατάσταση). Αυτό σημαίνει ότι «τα ενήλικα κύτταρα μπορούν να επανενεργοποιήσουν τις ίδιες οδούς που χρησιμοποιούνται κανονικά κατά τη διαμόρφωση του ιστού στην πρώτη θέση», δήλωσε η Kelley Yan, γαστρεντερολόγος στο Ιατρικό Κέντρο Irving του Πανεπιστημίου Columbia στη Νέα Υόρκη, η οποία δεν συμμετείχε στην μελέτη.
Δύο άλλες ερευνητικές ομάδες έχουν αποκαλύψει ένα πολύ παρόμοιο φαινόμενο. Το 2016, μια ομάδα με επικεφαλής τη Marie-Isabelle Garcia, βιοχημικό στο Université Libre de Bruxelles στο Βέλγιο, δημοσίευσε εργασία στο Development δείχνοντας ότι ο τραυματισμένος στομαχικός ιστός σε ποντίκια επανεξέφρασε έναν δείκτη πρωτεΐνης που είχε εντοπιστεί προηγουμένως σε προγονικά κύτταρα από το στομάχι του εμβρύου.
Πιο πρόσφατα, ερευνητές με επικεφαλής τον Kim Jensen, μοριακό βιολόγο στο Πανεπιστήμιο της Κοπεγχάγης, βρήκαν περαιτέρω υποστήριξη για αυτή τη διαδικασία στο κόλον των ποντικών με φλεγμονώδη έντερα. Όχι μόνο ο αναγεννητικός ιστός εξέφραζε το Sca-1 δείκτης και άλλες υπογραφές ενός εμβρυϊκού προγράμματος, αλλά ο Jensen και οι συνεργάτες του ενέπλεξαν επίσης έναν πιθανό μηχανισμό:Ανέφεραν στο Cell Stem Cell τον περασμένο Δεκέμβριο ότι οι μηχανικές δυνάμεις από την εξωκυτταρική μήτρα που περιβάλλει και υποστηρίζει τα κύτταρα ενεργοποίησαν μια οδό σηματοδότησης που ξεκίνησε την επισκευή. Η μήτρα σκληρύνθηκε — κάτι που ο Jensen ελπίζει τώρα να δείξει είναι επίσης ενδεικτικό μιας εμβρυϊκής κατάστασης.
Αυτά τα αποτελέσματα «δείχνουν ότι πρόκειται για μια γενικευμένη διαδικασία όταν υπάρχει φλεγμονώδης ή τραυματισμός που μοιάζει με βλάβη», είπε ο Garcia. "Είναι σαν ένα σύστημα ασφαλείας" που το σώμα έχει αφήσει στη θέση του από την αναπτυξιακή του περίοδο.
Πρόβλημα ακίνητης περιουσίας
Αυτό είναι λογικό, σύμφωνα με τον Locksley, δεδομένου του τρόπου με τον οποίο πιθανότατα λειτουργεί αυτό το σύστημα. «Τα εμβρυϊκά συστήματα χτίζουν πολύ γρήγορα ακίνητα», είπε. «Θέλετε απλώς να απλώσετε το όργανο:όπου πηγαίνουν οι δρόμοι, οι αγωγοί του ηλεκτρικού ρεύματος, τα υδραυλικά». Στην επισκευή, επίσης, το όνομα του παιχνιδιού θα αφορούσε τη γρήγορη ενίσχυση του αριθμού των κυψελών και να τα κάνει όσο το δυνατόν πιο ευέλικτα και κινητά. Το μόνο που έχει σημασία είναι να διορθωθεί η παραβίαση στον ιστό. Είναι σαν να «πετάς άσφαλτο πάνω σε μια τρύπα», είπε ο Locksley, υποστηρίζοντας ότι είναι ο πιο ενεργειακά αποτελεσματικός τρόπος για την αποκατάσταση της βλάβης, είτε στο μυοκάρδιο μετά από καρδιακή προσβολή είτε στο δέρμα μετά από ένα σοβαρό έγκαυμα. «Αν υπάρχει τρόπος να αποκτήσετε πρόσβαση σε έναν ήδη λιγότερο δαπανηρό τρόπο κάλυψης της ακίνητης περιουσίας, τότε ποιος νοιάζεται αν φτιάξετε μια καρδιά χρησιμοποιώντας εμβρυϊκά καρδιακά κύτταρα; Χρειάζεστε να το ξαναχτίσετε πρώτα και μπορείτε να το αφήσετε να διαφοροποιηθεί αργότερα."
«Αυτό συμβαίνει ξανά και ξανά στη βιολογία», πρόσθεσε ο Nusse. «Ορισμένες αρχές χρησιμοποιούνται ξανά και ξανά και ξανά σε διαφορετικά πλαίσια. Επομένως, θα ήταν λογικό ότι για να επιδιορθώσετε τον ιστό, θα χρησιμοποιούσατε τα ίδια μονοπάτια και μοτίβα που χρησιμοποιήθηκαν για την αρχική κατασκευή αυτού του ιστού». Τα αμφίβια το κάνουν ξεκάθαρα. Τώρα, "φαίνεται ότι κάτι τέτοιο, με πρωτόγονο τρόπο, συμβαίνει και στο έντερο" των θηλαστικών, είπε ο Nusse.
Δυστυχώς, οι ειδικοί υποστηρίζουν ότι ο καρκίνος - ο οποίος είναι «βασικά μια ασθένεια χρόνιας φλεγμονής», είπε ο Buczacki - μπορεί να αναπτυχθεί όταν κάτι πάει στραβά κατά τη διάρκεια αυτής της αναγεννητικής διαδικασίας. Όταν τα ώριμα κύτταρα επανέρχονται σε μια μακρόβια, πολλαπλασιαστική κατάσταση όπως αυτή των εμβρυϊκών κυττάρων, οι ευκαιρίες τους να αποκτήσουν μεταλλάξεις αυξάνονται. Ίσως μία ή περισσότερες από αυτές τις μεταλλάξεις θα μπορούσαν τελικά να αναγκάσουν τα κύτταρα να κολλήσουν στον πιο εμβρυϊκό τρόπο επιδιόρθωσης, εμποδίζοντάς τα να διαφοροποιηθούν ξανά στην εξειδικευμένη ταυτότητά τους και οδηγώντας στον εκτός ελέγχου πολλαπλασιασμό χαρακτηριστικό των όγκων.
Υπάρχει κάποια υποστήριξη για αυτήν τη θεωρία:Ο κίνδυνος καρκίνου αυξάνεται σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου και ορισμένους τύπους σωματικού τραύματος.
Τώρα, άλλοι ειδικοί που έχουν μελετήσει κύτταρα σε όλο το σώμα ικανά να αποδιαφοροποιηθούν κατά την αναγέννηση ή τον καρκίνο μπορούν να επιστρέψουν στα δεδομένα τους, αυτή τη φορά με ρητό στόχο να αποκαλύψουν εάν χρησιμοποιήθηκε μια πιο εμβρυϊκή κατάσταση για να διευκολυνθεί η διαδικασία. «Δεν νομίζω ότι έχουν ψάξει για δείκτες εμβρύου, αλλά θα στοιχημάτιζα ότι είναι εκεί», είπε ο Τζέισον Μιλς, βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις. "Δεν νομίζω ότι κάποιος έχει κάνει ακόμα τη σύνδεση."
Μια νέα κυτταρική διαδικασία
Στην πραγματικότητα, ο Mills είναι ένας από τους ηγέτες μιας πρόσφατης προσπάθειας να εδραιωθεί αυτή η σύνδεση:Εργάζεται για να συγκεντρώσει ειδικούς για την αναγέννηση και τον καρκίνο σε διαφορετικά όργανα, με την ελπίδα να σκάψει βαθύτερα στον δυνητικά διατηρημένο μηχανισμό που βρίσκεται κάτω από τη διαδικασία αποδιαφοροποίησης. (Σχεδιάζει το πρώτο συνέδριο για το θέμα, το οποίο θα συναντηθεί στο Κολοράντο τον Ιανουάριο.)
«Όσο πιο πίσω πηγαίνετε προς μια εμβρυϊκή κατάσταση, τόσο περισσότερα κύτταρα αρχίζουν να μοιάζουν μεταξύ τους», είπε. «Έτσι θα μπορούσαμε να βρούμε παγκόσμιους δείκτες αναγέννησης ή καρκίνου εξετάζοντας αυτή τη διαδικασία». Ο Mills το παρομοιάζει με άλλες διατηρημένες κυτταρικές διεργασίες, όπως η μίτωση (κυτταρική διαίρεση) και η απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος). Με το ίδιο πνεύμα, αυτός και οι συνάδελφοί του επινόησαν μια λέξη για τα γεγονότα αποδιαφοροποίησης στην επισκευή ιστών και τον καρκίνο:«παλιγένωση» ή «επιστροφή σε μια γενετική κατάσταση».
Σε μια εργασία που δημοσιεύθηκε τον Φεβρουάριο στο The EMBO Journal , για παράδειγμα, η ομάδα του περιέγραψε πώς τα κύτταρα μπορούν να επανέλθουν σε μια πιο πρωτόγονη, ταχέως διαιρούμενη κατάσταση μέσω αυτού που φαίνεται να είναι μια διατηρημένη ακολουθία μονοπατιών. Τα γαστρικά κύρια κύτταρα στο στομάχι και τα ώριμα κύτταρα του βλεννογόνου στο πάγκρεας, τα οποία εκτελούν εκκριτικές λειτουργίες στους αντίστοιχους ιστούς τους, υφίστανται παρόμοιες αλλαγές ως απάντηση στον τραυματισμό:Χάνουν τους ίδιους δείκτες, εκφράζουν παρόμοια γονίδια και γίνονται μικρότερα και πιο παρόμοια με τα εμβρυϊκά κύτταρα . Και στις δύο περιπτώσεις, τα κύτταρα αρχικά υποβαθμίζουν τα χαρακτηριστικά που χαρακτηρίζουν τη διαφοροποίησή τους και στη συνέχεια ανακατανέμουν την ενέργειά τους για να υποστηρίξουν την αναπαραγωγή αντί να εκκρίνουν συμπεριφορά. Αυτά τα κύτταρα έχουν επίσης εμπλακεί ως κύτταρα προέλευσης σε όγκους του στομάχου και του παγκρέατος, κάτι που συνάδει με την ιδέα ότι ο καρκίνος μπορεί να είναι το αποτέλεσμα της παλιγγένωσης που έχει πάει στραβά. Ο Mills και άλλοι έχουν εντοπίσει μερικά από τα γονίδια και τις οδούς που εμπλέκονται, αλλά υπάρχει ακόμη πολύ περισσότερη δουλειά να γίνει.
Μέχρι τώρα, είπε ο Mills, είχε επικεντρωθεί κυρίως στην κυτταρική βιολογία και στους δομικούς και σηματοδοτικούς μηχανισμούς σε κάθε κύτταρο, «όχι στην εμβρυϊκή πλευρά των πραγμάτων». Καθώς αυτός και οι συνάδελφοί του προσπαθούν να χαρακτηρίσουν πληρέστερα τη διαδικασία της παλιγγένωσης, η δουλειά όπως αυτή που έκαναν οι Locksley και Klein μπορεί να τους καθοδηγήσει σε νέα μέρη για να ψάξουν.
Υπάρχει ακόμη πολύς δρόμος για να εδραιωθούν αυτές οι ιδέες, φυσικά. Οι Klein, Locksley, Jensen και Garcia, για παράδειγμα, πρέπει να καταλάβουν τι πυροδότησε την εμβρυϊκή απόκριση που παρατήρησαν στα διάφορα πειράματά τους — είτε προέρχεται από έναν συγκεκριμένο τύπο κυττάρου είτε από όλους τους τύπους, και πόσο σχετίζονται αυτά τα διεγερτικά κύτταρα με το αυθεντικά βλαστοκύτταρα που καταπιέστηκαν. Ο Γκαρσία ενδιαφέρεται ιδιαίτερα για το τι συμβαίνει μετά από αυτά τα γεγονότα:πώς λειτουργεί η φάση εκ νέου διαφοροποίησης της αναγέννησης.
Θα πρέπει επίσης να μάθουν πώς λειτουργεί όλο αυτό σε ανθρώπους, όχι σε ποντίκια, και να δοκιμάσουν οριστικά τη λειτουργική αναγκαιότητα της αναστροφής. Είναι λογικό να καλύπτουμε μια περιοχή με κύτταρα όσο το δυνατόν πιο γρήγορα και αποτελεσματικά, αλλά οι ερευνητές πρέπει να το αποδείξουν.
Μετά από αυτό, θα πρέπει να καταστεί δυνατή η απόσταξη των μηχανισμών που χρησιμοποιούνται σε όλη τη διαδικασία και ίσως τελικά η αξιοποίησή τους για την ανάπτυξη καλύτερων ιστών στο εργαστήριο και την εκμάθηση τρόπων για την άμεση επούλωση μετά την εμφάνιση ενός τραυματισμού ή ασθένειας. Είναι κάτι που πρέπει να προσθέσετε στην «εργαλειοθήκη στην οποία μπορείτε να προωθήσετε την επισκευή ή να αποτρέψετε την εμφάνιση αυτής της ζημιάς εξαρχής», είπε ο Yan. "Ως γιατρός-επιστήμονας, αυτό είναι που με ενδιαφέρει."
Διόρθωση (30 Αυγούστου 2018):Σε μια προηγούμενη έκδοση αυτού του άρθρου, τα εύσημα για τη φωτογραφία του Jason Mills από την Indira Mysorekar αποδόθηκαν εσφαλμένα στον Matt Miller.
