Βρέθηκε απροσδόκητη ποικιλομορφία σε 16 νέα γονιδιώματα ποντικιών εργαστηρίου
Κανένα ζώο δεν έχει κάνει περισσότερα για να βοηθήσει την επιστήμη να αποκαλύψει τη σύνθετη γενετική της ανθρώπινης ασθένειας από τα ποντίκια εργαστηρίου. Ωστόσο, η χρησιμότητά τους ως οδηγοί μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω, με τη σημερινή ανακοίνωση στο Nature Genetics ότι οι Ευρωπαίοι ερευνητές έχουν ολοκληρώσει προσχέδια γονιδιωματικών χαρτών για 16 από τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα στελέχη ποντικιών. Είναι ένα όφελος για τους ερευνητές που μέχρι τώρα έπρεπε να βασίζονται σε ένα μόνο γονιδίωμα αναφοράς για όλα τα στελέχη ποντικών. Η νέα εργασία έχει ήδη φέρει στο φως εκατοντάδες γενετικές διαφορές που επηρεάζουν ένα ευρύ φάσμα συνθηκών υγείας και θεμελιωδών διεργασιών σε ποντίκια, και πιθανώς και στον άνθρωπο.
«Έχει καθυστερήσει πολύ», είπε ο Evan Eichler, καθηγητής επιστημών του γονιδιώματος στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον και ερευνητής του Ιατρικού Ινστιτούτου Howard Hughes, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη. "Ενώ γνωρίζαμε ότι υπάρχει γενετική ποικιλομορφία μεταξύ αυτών των στελεχών για μεγάλο χρονικό διάστημα, δεν είχαμε αυτό το επίπεδο ανάλυσης."
Το γονιδίωμα αναφοράς είναι ένας περιεκτικός κατάλογος όλων των γονιδίων ενός οργανισμού, που συναρμολογούνται με τη σωστή σειρά και ομαδοποιούνται σε χρωμοσώματα, σχηματίζοντας ένα είδος χάρτη. Εξοπλισμένοι με αυτόν τον χάρτη, οι ερευνητές μπορούν να διερευνήσουν γενετικές παραλλαγές σε έναν πληθυσμό ή να εντοπίσουν παραλλαγές που σχετίζονται με συγκεκριμένα χαρακτηριστικά ή ασθένειες.
Αλλά το να δηλώσεις την αξία ενός τέτοιου χάρτη είναι πολύ πιο εύκολο από το να φτιάξεις έναν. Φανταστείτε να προσπαθείτε να κατασκευάσετε ένα παζλ από εκατοντάδες κομμάτια με άβολα σχήματα, όλα ανακατεμένα σε ένα σωρό, χωρίς τη βοήθεια της εικόνας στο μπροστινό μέρος του κουτιού για να σας καθοδηγήσει. Τώρα μεγεθύνετε αυτό το πρόβλημα, με εκατομμύρια κομμάτια μπροστά σας - κάθε κομμάτι είναι ένα κομμάτι της πλήρους ακολουθίας βάσεων στο γονιδίωμα του ποντικιού. Η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο τα γονίδια αλληλεπιδρούν για να χτίσουν σώματα και να προκαλέσουν ασθένειες εξαρτάται από το να γίνει σωστά. Αυτή είναι η πρόκληση της συναρμολόγησης ενός γονιδιώματος αναφοράς από την αρχή.
Τα κέρδη από την παραγωγή ενός τέτοιου χάρτη είναι σημαντικά. Η ολοκλήρωση ενός γονιδιώματος αναφοράς ποντικού το 2002 επέκτεινε σημαντικά την κατανόησή μας για τη γενετική των ασθενειών, επιτρέποντας πειράματα και τεχνολογίες που ήταν αδύνατες.
Αλλά δεν είναι όλα τα εργαστηριακά ποντίκια ίδια. Αυτό το γονιδίωμα αναφοράς του ποντικού βασίστηκε στο στέλεχος ποντικιού C57BL/6J ή «Black 6». Ωστόσο, τα εργαστήρια χρησιμοποιούν εκατοντάδες διαφορετικά στελέχη, το καθένα με μοναδικά χαρακτηριστικά χρήσιμα για την αντιμετώπιση διαφορετικών ερωτημάτων. Ορισμένα στελέχη είναι ακόμη και διακριτά υποείδη, των οποίων τα γονιδιώματα διέφεραν σχεδόν ένα εκατομμύριο χρόνια πριν. Ευτυχώς, για μεγάλο μέρος του γονιδιώματος, οι διαφορές μεταξύ των στελεχών είναι αρκετά μικρές ώστε ο μοναδικός χάρτης από το Black 6 μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πλοήγηση σε οποιοδήποτε από αυτά. Αλλά συχνά οι πιο ενδιαφέρουσες περιοχές του γονιδιώματος έχουν αυξημένη ποικιλομορφία και χωρίς έναν καλό χάρτη, αυτές οι περιοχές παραμένουν αδιαφανείς.
Αλλά η πρόοδος που δημοσιεύτηκε σήμερα θα βοηθήσει να διευκρινιστούν αυτοί οι τομείς. Η ομάδα, με επικεφαλής τον Thomas Keane, γενετιστή στο Ευρωπαϊκό Εργαστήριο Μοριακής Βιολογίας έξω από το Κέιμπριτζ του Ηνωμένου Βασιλείου, αποκάλυψε σημαντική ποικιλομορφία σε βασικούς τομείς και εντόπισε ενδιαφέροντα γονίδια που προηγουμένως ήταν άγνωστα στην επιστήμη.
Στα γονιδιώματα των νέων στελεχών, ο Keane και η ομάδα του βρήκαν πάνω από 2.000 περιοχές με μεγαλύτερη ποικιλομορφία από το γονιδίωμα αναφοράς Black 6. Πολλά από τα γονίδια σε αυτές τις περιοχές εμπλέκονται στην ανοσολογική απόκριση και στις αισθητηριακές λειτουργίες, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι διαφορές τους μπορεί να έχουν σημαντικές συνέπειες για την ανθρώπινη ασθένεια. Για παράδειγμα, οι ερευνητές εντόπισαν διαφορές μεταξύ των ποντικών σε ένα γονίδιο που σχετίζεται με την αντίσταση στον μύκητα Aspergillus . Η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο αυτές οι γενετικές διαφορές προσδίδουν αντίσταση θα μπορούσε να οδηγήσει σε καλύτερη κατανόηση του τι κάνει τους ανθρώπους ανθεκτικούς ή ευάλωτους σε μυκητιασικές λοιμώξεις.
Ο Eichler πιστεύει ότι αυτά τα γονιδιώματα αναφοράς θα αποδειχθούν ιδιαίτερα χρήσιμα για χαρακτηριστικά και ασθένειες με πιο περίπλοκες γενετικές βάσεις. Τα τελευταία 20 χρόνια, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν το γονιδίωμα αναφοράς Black 6 για να εντοπίσουν χαρακτηριστικά που σχετίζονται με ορισμένα γονίδια. Αλλά όταν αναπαράγουν αυτά τα γονίδια σε άλλα στελέχη ποντικιών, περιμένοντας να εμφανιστεί ένα παρόμοιο χαρακτηριστικό, συχνά βρίσκουν ένα σημαντικά διαφορετικό αποτέλεσμα. «Οι ερευνητές θα απέδιδαν αυτή τη διαφορά σε «επιδράσεις στο παρασκήνιο»», είπε ο Eichler - εννοώντας απροσδιόριστους παράγοντες που κάνουν το γονίδιο να ενεργεί διαφορετικά - και άφησε την εξήγηση σε αυτό. Με τα γενετικά δεδομένα σε αυτούς τους νέους χάρτες γονιδιώματος, οι ερευνητές μπορούν να αρχίσουν να πειράζουν τις αλληλουχίες γονιδίων που συμβάλλουν σε αυτά τα φαινόμενα φόντου.
Ο Keane και οι συνεργάτες του ανακάλυψαν επίσης νέα γονίδια, συμπεριλαμβανομένου ενός από τα μεγαλύτερα που έχουν ανακαλυφθεί στο γονιδίωμα του ποντικού. Αυτό το γονίδιο, όμοιο με το Efcab3 , εκφράζεται στον εγκέφαλο και είναι εκπληκτικά καλά συντηρημένο σε όλα τα θηλαστικά, συμπεριλαμβανομένων των πρωτευόντων. Φαίνεται, ωστόσο, να έχει υποστεί σημαντικές αλλαγές στην ανθρώπινη καταγωγή. Ενδιαφερόμενοι, οι ερευνητές απενεργοποίησαν αυτό το γονίδιο σε μοντέλα ποντικιών και βρήκαν βαθιές αλλαγές στον τρόπο ανάπτυξης του εγκεφάλου.
Η Jacqueline Crawley, νευροεπιστήμονας συμπεριφοράς και καθηγήτρια στο Ινστιτούτο MIND στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Ντέιβις, ενδιαφέρθηκε για αυτό το εύρημα γιατί πίστευε ότι το γονίδιο μπορεί να αποδειχθεί σημαντικό στην ανάπτυξη του ανθρώπινου εγκεφάλου και θα μπορούσε να ανοίξει ένα νέο πεδίο έρευνας. Πρόσθεσε ότι τα λεπτομερή γονιδιώματα αναφοράς όπως αυτά είναι μια χρήσιμη πηγή για τον εντοπισμό ενδιαφέροντων στόχων μελλοντικής γενετικής έρευνας.
Ο Keane τονίζει ότι αυτό το έγγραφο αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό πρώτο βήμα, αλλά υπάρχει ακόμη σημαντική δουλειά μπροστά. «Αυτά είναι οπωσδήποτε προσχέδια γονιδιωμάτων αναφοράς και θα χρειαστεί να γίνει περισσότερη εργασία προσδιορισμού αλληλουχίας σε λιγότερο επιλυμένες περιοχές», είπε. Ωστόσο, τα 16 νέα γονιδιώματα αναφοράς έχουν ήδη μεταφορτωθεί σε προγράμματα περιήγησης γονιδιώματος και οι ερευνητές συγκρίνουν πώς τα γονίδια που τους ενδιαφέρουν διαφέρουν μεταξύ των στελεχών. «Απλώς δεν μπορούσες να το κάνεις αυτό πριν», είπε ο Κιν, «και τώρα μπορείς».
