Οι πρωτεΐνες «Lava-Lamp» μπορεί να βοηθήσουν τα κύτταρα να εξαπατήσουν τον θάνατο

«Αν κάνετε μια ανακάλυψη και στην αρχή οι άνθρωποι σας πουν ότι δεν μπορεί να είναι σωστή, και στη συνέχεια αλλάξουν στο να σας πουν «το ξέραμε από παλιά», τότε πιθανότατα έχετε κάνει κάτι». Είναι ένα αστείο που έχει κολλήσει στο μυαλό του Clifford Brangwynne. Για τον βιοφυσικό στο Πανεπιστήμιο του Πρίνστον, «αυτό ακριβώς συνέβη με τα ευρήματά μας για τις ενδοκυτταρικές υγρές φάσεις».

Σκεφτείτε υγρά με διαφορετικές ιδιότητες που δεν αναμειγνύονται πραγματικά, αλλά, υπό συγκεκριμένες συνθήκες, συγκεντρώνονται και διαχωρίζονται όπως οι μεταβαλλόμενες σταγόνες σε μια λάμπα λάβας. Αυτό το φαινόμενο, γνωστό και ως διαχωρισμός φάσης υγρού-υγρού, εθεωρείτο κάποτε ως μια αποκλειστικά χημική διαδικασία. Αλλά πριν από λιγότερο από μια δεκαετία, ο Brangwynne έγινε ένας από τους πρώτους που το παρατήρησε να συμβαίνει και μέσα στα κύτταρα, και από τότε, οι βιολόγοι προσπαθούν να μάθουν τη σημασία του.

Τώρα οι επιστήμονες αρχίζουν να καταλαβαίνουν ότι η εξέλιξη έχει συντονίσει ορισμένες πρωτεΐνες ώστε να δρουν αθροιστικά σαν υγρά. Μέσω του διαχωρισμού φάσεων, αυτοσυναρμολογούνται αυθόρμητα σε δυναμικές, χωρίς μεμβράνη, δομές σαν σταγονίδια που μπορούν να εκτελέσουν τις απαραίτητες εργασίες στα κύτταρα.

«Κανείς δεν πίστευε ότι αυτό το είδος της ικανότητας των μορίων θα μπορούσε να αξιοποιηθεί από την εξέλιξη για την επίτευξη λειτουργικότητας ή τη ρύθμιση των λειτουργιών», δήλωσε ο Simon Alberti, βιολόγος στο Ινστιτούτο Μοριακής Κυτταρικής Βιολογίας και Γενετικής Max Planck (MPICBG) στη Δρέσδη της Γερμανίας. . "Η εστίαση ήταν στο μεμονωμένο μόριο και όχι στο συλλογικό."

Η ανακάλυψη έχει μεγάλες επιπτώσεις στην κατανόησή μας για την κυτταρική οργάνωση και λειτουργία, είπε ο Βασίλι Ζαμπουρντάεφ, βιοφυσικός στο Ινστιτούτο Μαξ Πλανκ για τη Φυσική των Μιγαδικών Συστημάτων, επίσης στη Δρέσδη. Ένα από τα πιο πρόσφατα ευρήματα είναι ότι ο διαχωρισμός φάσεων επιτρέπει σε ορισμένους τύπους κυττάρων να εξαπατήσουν τον θάνατο όταν στερούνται θρεπτικών συστατικών ή άλλως τίθενται υπό πίεση. Ο διαχωρισμός φάσεων επιτρέπει στα κύτταρα να μετατρέψουν ένα μεγάλο μέρος του κυτταροπλάσματός τους από υγρό σε στερεό — ουσιαστικά τίθενται σε μια ανθεκτική κατάσταση στάσης μέχρι να επιστρέψουν τα θρεπτικά συστατικά.

Οργανίδια χωρίς μεμβράνες

Οι κυτταρικοί βιολόγοι του 19ου αιώνα επινόησαν τον όρο οργανίδιο («μικρό όργανο» στα λατινικά) για να περιγράψουν τα μικροσκοπικά συστατικά που έβλεπαν μέσα στα κύτταρα. Ακόμη και τότε, πρωτοπόροι στον τομέα, όπως ο Αμερικανός κυτταρικός βιολόγος Edmund Beecher Wilson, υποψιάζονταν ότι τα κύτταρα που γεμίζουν το κυτταρόπλασμα που μοιάζει με ζελέ μπορεί να συγκρατεί διάφορα υγρά «σαν αιωρούμενες σταγόνες… διαφορετικής χημικής φύσης». Ωστόσο, αυτή η πρώιμη γνώση βρήκε ελάχιστη αξία στη βιολογία για σχεδόν έναν αιώνα:Οι ερευνητές απλώς υπέθεσαν ότι οποιαδήποτε κυτταρικά οργανίδια σε σχήμα σταγονιδίου πρέπει να έχουν μια λιπιδική μεμβράνη που ενθυλακώνει για να εμποδίζει το περιεχόμενό τους να αναμιχθεί ξανά με το κυτταρόπλασμα.

Ωστόσο, η ηλεκτρονική μικροσκοπία από ερευνητές όπως ο L. Dennis Smith του University of California, Irvine και ο Edward Mitchell Eddy του Εθνικού Ινστιτούτου Επιστημών Περιβαλλοντικής Υγείας στη δεκαετία του 1960 και στις αρχές της δεκαετίας του 1970 έδειξε ότι ορισμένα οργανίδια απλά δεν φαινόταν να έχουν καθόλου μεμβράνη καθόλου. Περισσότερες δομές χωρίς μεμβράνη συνέχισαν να βρίσκονται, όπως ο πυρήνας, μια πυκνή δομή στον πυρήνα του κυττάρου. Ωστόσο, μέχρι το 2009, το πώς και γιατί σχηματίστηκαν δεν ήταν σαφές.

Εκείνο το έτος, όταν ο Brangwynne ήταν νεαρός μεταδιδάκτορας στο MPICBG, αυτός, ο συνάδελφός του Christian Eckmann και ο επιβλέπων του Tony Hyman είδαν κάτι απροσδόκητο. Εξέταζαν την ανομοιόμορφη και ασυνεπή κατανομή των οργανιδίων που ονομάζονται κόκκοι P μέσα στα κύτταρα του στρογγυλού σκουληκιού Caenorhabditis elegans . Οι κόκκοι P θεωρήθηκε ευρέως ότι είναι πυκνά σφαιρίδια RNA και πρωτεΐνης. Αλλά οι Brangwynne, Eckmann και Hyman είδαν ότι οι κόκκοι δεν ήταν καθόλου στερεοί. Αντίθετα, έμοιαζαν να είναι σταγονίδια υγρού που κατά καιρούς συγχωνεύονταν για να σχηματίσουν μεγαλύτερες σταγόνες, όπως το λάδι σε μια καλά ανακινημένη βινεγκρέτ.

«Ήταν μια τρελή ανακάλυψη», είπε ο Brangwynne. «Όταν ανακαλύψαμε ότι ήταν υγρά, μια σειρά από ποσοτικές μετρήσεις που κάναμε ξαφνικά ήταν απολύτως λογικές». Άλλαξε επίσης την κατανόηση των βιολόγων για το πώς λειτουργούν τα κύτταρα.

Αυτή η αρχική εργασία των Brangwynne, Eckmann και Hyman πυροδότησε μια χιονοστιβάδα εγγράφων που ερευνούσαν τη συναρμολόγηση και τη διασπορά διαφόρων κυτταροπλασματικών πρωτεϊνών υπό διάφορες συνθήκες. Τα στοιχεία ολοένα και ισχυροποιούνταν ότι τα κύτταρα είχαν αναπτύξει έναν λεπτομερή μηχανισμό για την οργάνωση ορισμένων από την εσωτερική τους δομή και διεργασίες μέσω του διαχωρισμού φάσεων — δηλαδή, αφήνοντας τις πρωτεΐνες να αυτοσυναρμολογούνται σε δομές που θα μπορούσαν να εκτελούν ξεχωριστές λειτουργίες.

Ο Michael Rosen, δομικός βιολόγος και πρόεδρος του τμήματος βιοφυσικής στο University of Texas Southwestern Medical Center στο Ντάλας, ήταν ο πρώτος που αναπαρήγαγε αυτό το είδος διαχωρισμού φάσεων στο εργαστήριο με ορισμένες πρωτεΐνες και μόρια RNA που θα μπορούσαν να συνενωθούν σε σταγονίδια. Ο διαχωρισμός φάσεων φάνηκε να δίνει στις πρωτεΐνες έναν αναστρέψιμο τρόπο ευθυγράμμισης και διαχωρισμού ξανά όταν οι συνθήκες ήταν κατάλληλες.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, ωστόσο, οι ερευνητές μαθαίνουν ότι η διαδικασία δεν είναι αναστρέψιμη - και ότι αυτή η αποτυχία αντιπροσωπεύει μια δυσλειτουργία πρωτεϊνών που σχετίζεται με ένα ευρύ φάσμα ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των νευροεκφυλιστικών διαταραχών και του καρκίνου. Για παράδειγμα, ο Zaburdaev παρατήρησε ότι αρκετές μεταλλαγμένες μορφές πρωτεΐνης που συνδέονται με ορισμένες ασθένειες έδειξαν ανώμαλη συμπεριφορά διαχωρισμού φάσης. "Αντί να σχηματίζουν ωραίες σταγόνες, σχηματίζουν πολύ περίεργες δομές σκαντζόχοιρου", είπε.

Στερεοποίηση για επιβίωση

Ενδιαφερόμενος, ο Zaburdaev και αρκετοί από τους συναδέλφους του, συμπεριλαμβανομένου του Alberti, αποφάσισαν να ελέγξουν τι συμβαίνει με τις πρωτεΐνες όταν τα κύτταρα υποβάλλονται σε πιέσεις όπως η πτώση της θερμοκρασίας και η ξαφνική εξαφάνιση των θρεπτικών συστατικών. Το εκπληκτικό αποτέλεσμα που αποκάλυψαν ήταν ότι ο διαχωρισμός φάσεων μπορεί να είναι μέρος του μηχανισμού επιβίωσης ενός κυττάρου.

Η συμπεριφορά των κυττάρων θα μπορούσε να παρομοιαστεί με τη χειμερία νάρκη για τις αρκούδες. Το ζώο παραμένει σε αδρανή κατάσταση για εβδομάδες, ελαχιστοποιώντας την κατανάλωση ενέργειας. Σε κυτταρικό επίπεδο, ο διαχωρισμός φάσεων βοηθά το ζελατινώδες κυτταρόπλασμα να κάνει μια προστατευτική μετάβαση σε κάτι πιο στερεό. «Σε αυτή τη «στερεοποιημένη» κατάσταση, ένα κύτταρο μπορεί να επιβιώσει από την πείνα», είπε ο Zaburdaev.

Οι ερευνητές μελέτησαν αυτό το φαινόμενο στερώντας τη μαγιά και τις αμοιβάδες από θρεπτικά συστατικά. Χωρίς θρεπτικά συστατικά σημαίνει έλλειψη ενέργειας και τα κύτταρα ζυμομύκητα χρειάζονται ενέργεια για να αντλήσουν πρωτόνια από το κυτταρόπλασμά τους για να διατηρήσουν το ουδέτερο pH που είναι απαραίτητο για τη βιοχημεία τους. «Με την πείνα, τα κύτταρα οξινίστηκαν», είπε ο Zaburdaev. Υπό τις πιο όξινες συνθήκες, οι πρωτεΐνες πήγαν εύκολα από μια διαλυμένη κατάσταση σε μια πιο συμπυκνωμένη και στερεή κατάσταση και το καλά αναμεμειγμένο κυτταρόπλασμα διαχωρίστηκε σε ομάδες ζελατινωδών κηλίδων.

Απλώς μεταβάλλοντας την οξύτητα του περιβάλλοντος των κυττάρων, οι επιστήμονες θα μπορούσαν να τα παρακινήσουν να περάσουν σε αυτήν την κατάσταση επιβίωσης, ακόμη και χωρίς να αφαιρέσουν τα θρεπτικά συστατικά των κυττάρων. Τα κύτταρα μπορούσαν να ξεκουραστούν με αυτόν τον τρόπο για ώρες ή και μέρες. «Βρήκαμε ότι τα κύτταρα είναι τόσο άκαμπτα που διατηρούν το σχήμα τους» αντί να παραμορφώνονται, είπε ο Alberti. «Μεταβαίνουν σε μια εντελώς διαφορετική υλική κατάσταση».

Όταν αργότερα αποκαταστάθηκε το φυσιολογικό τους pH, τα κύτταρα επέστρεψαν στο φυσιολογικό, «διαιρώντας και ζώντας ευτυχισμένα», είπε ο Zaburdaev.

Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι θα μπορούσαν επίσης να προκαλέσουν διαχωρισμό φάσεων και στερεοποίηση αφυδατώνοντας πλήρως τη ζύμη μέσω όσμωσης. Ωστόσο, οι διαφορετικοί τύποι τάσεων φαίνεται να προκαλούν ελαφρώς διαφορετικές στερεές καταστάσεις. Το πώς ακριβώς λειτουργεί αυτό είναι "κάτι που δεν καταλαβαίνουμε ακόμη", είπε ο Alberti.

Ωστόσο, ο μηχανισμός επιβίωσης που αποκάλυψαν τα πειράματα ήταν πολύ απλός, είπε ο Alberti:Όταν υπάρχει στρες, ο εκτεταμένος διαχωρισμός φάσεων οδηγεί στην ακαμψία ολόκληρου του κυτταροπλάσματος και το κύτταρο απενεργοποιεί το μεταβολισμό του, όπως μια αρκούδα που χειμωνιάζει για το χειμώνα .

Η σύγκριση με την αδρανοποίηση μπορεί να είναι κάτι παραπάνω από εικονική. «Τα κύτταρα των θηλαστικών σε χειμερία νάρκη μπορεί επίσης να στερεοποιηθούν μέσα», είπε ο Alberti. «Είναι ένας τέλειος τρόπος αντιμετώπισης αυτού του είδους των περιβαλλοντικών αλλαγών, επειδή η στερεοποίηση έρχεται δωρεάν. Η ενέργεια προέρχεται από την αλλαγή της θερμοκρασίας ή την πτώση του pH». Ωστόσο, η υπόθεση ότι εμπλέκεται ο διαχωρισμός φάσης πρέπει ακόμα να ελεγχθεί, είπε.

Ακινητοποιημένο για μεταβολικό έλεγχο

Πιο πρόσφατα, η ομάδα του Alberti διερεύνησε την απόκριση διαχωρισμού φάσης των κυτταροπλασματικών πρωτεϊνών στο στρες σε μοριακό επίπεδο. Το ιδιαίτερο ενδιαφέρον τους είναι στο πώς σχετίζεται με τον έλεγχο του κυτταρικού μεταβολισμού.

Ο τέλειος τρόπος για να απενεργοποιήσετε κάτι, είπε ο Alberti, είναι να το τοποθετήσετε σε ένα στερεό υλικό που μπορεί να το ακινητοποιήσει αναστρέψιμα μέχρι να το χρειαστεί ξανά. "Είναι ένας τρόπος προστασίας των μορίων από ζημιές, αλλά και απενεργοποίησης, αποθήκευσης τους για μελλοντική χρήση."

Η ομάδα διαπίστωσε ότι όταν μια πρωτεΐνη έχει μια συγκεκριμένη αναγνωρίσιμη περιοχή ή περιοχή, η πρωτεΐνη θα σχηματίσει εύκολα αναστρέψιμα πηκτώματα. Ελλείψει αυτού του τομέα, η πρωτεΐνη σχηματίζει έναν μη αναστρέψιμο τύπο συναρμολόγησης — αφαιρώντας την οριστικά από περαιτέρω χρήση.

Στην πραγματικότητα, αυτός ο τομέας τροποποιεί τη συμπεριφορά φάσης της πρωτεΐνης και τη διατηρεί επαναχρησιμοποιήσιμη. "Ο τομέας παρέχει μια νέα δυνατότητα, για αυτή την πρωτεΐνη να συναρμολογηθεί σε ένα καλοήθη είδος γέλης και όχι σε κάτι από το οποίο δεν μπορείτε να επιστρέψετε", είπε ο Alberti.

Σε ένα πείραμα σε δοκιμαστικό σωλήνα, οι ερευνητές πήραν ένα διάλυμα που περιείχε έναν μόνο τύπο πρωτεΐνης και μείωσαν το pH του. Είδαν μόρια της πρωτεϊνικής φάσης να διαχωρίζονται από το διάλυμα και να σχηματίζουν κηλίδες σαν γέλη. Στη συνέχεια επανέφεραν το pH στο ουδέτερο, κάνοντας τα τζελ να διαλύονται, «δείχνοντας ακριβώς αυτό που είδαμε στα κύτταρα», είπε ο Alberti.

Τέτοια αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η φύση έχει σχεδιάσει τις αλληλουχίες περιοχών για να συντονίζει τις ιδιότητες του υλικού των πρωτεϊνών. Αυτό είναι πολύ ωφέλιμο, είπε ο Dustin Updike, βιολόγος στο MDI Biological Laboratory στο Bar Harbor του Maine, επειδή δίνει στα κύτταρα «ένα μηχανισμό να ανταποκρίνονται σε απότομο στρες, όπως θερμικό σοκ, pH ή οσμωτικό στρες». Οι ρυθμιστικοί μηχανισμοί στα κύτταρα συχνά λειτουργούν σε γενετικό επίπεδο, εξήγησε, που σημαίνει ότι εξαρτώνται από τα σήματα που φτάνουν στον πυρήνα, ξεκινώντας τη γονιδιακή μεταγραφή και την κατασκευή ενός κατάλληλου ενζύμου. Αλλά αυτά τα γεγονότα χρειάζονται χρόνο. Αντίθετα, οι διαχωρισμοί φάσεων είναι πολύ γρήγοροι — και μπορούν να παρέχουν σχεδόν άμεση απάντηση στο στρες.

Έχει πραγματικά σημασία;

Η κατανόηση του ακριβούς μηχανισμού και των επιπτώσεων του διαχωρισμού φάσεων στα κύτταρα θα μπορούσε να είναι πολύ σημαντική για μια ολόκληρη σειρά μεγάλων βιολογικών προκλήσεων — από τη συντήρηση οργάνων και την έρευνα γήρανσης μέχρι το διαστημικό ταξίδι, σύμφωνα με τον Zaburdaev.

Πρόσφατα, για παράδειγμα, ο νευροεπιστήμονας Pietro De Camilli στο Πανεπιστήμιο Yale και οι συνεργάτες του βρήκαν στοιχεία ότι ο διαχωρισμός φάσεων μπορεί να εμπλέκεται στην ελεγχόμενη απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών στις συνάψεις. Είχε παρατηρηθεί ότι κυστίδια που περιέχουν νευροδιαβιβαστές αιωρούνται συνήθως σε ομάδες κοντά στην προσυναπτική μεμβράνη μέχρι να χρειαστούν. Η ομάδα του De Camilli έδειξε ότι μια πρωτεΐνη σκαλωσιάς που ονομάζεται συναψίνη 1 συμπυκνώνεται σε μια υγρή φάση, μαζί με άλλες πρωτεΐνες, για να δεσμεύσει τα κυστίδια σε αυτές τις συστάδες. Όταν η συναψίνη φωσφορυλιωθεί, το σταγονίδιο διαχέεται γρήγορα και τα κυστίδια ελευθερώνονται για να χυθούν οι νευροδιαβιβαστές στη σύναψη.

Είναι νωρίς ακόμα, όμως. Όταν ο Brangwynne και οι συνεργάτες του δημοσίευσαν την εργασία τους πριν από μια δεκαετία, οι βιολόγοι αντέδρασαν είτε με απόλυτη δυσπιστία είτε με ελπίδα για μια ολοκαίνουργια κατεύθυνση έρευνας. Όπως σημείωσε ο Updike, μπορεί να είναι δύσκολο για τους κυτταρικούς βιολόγους να περάσουν από τη σκέψη ενός φαινομένου όσον αφορά τη συσσώρευση πρωτεϊνών στο πιο περίπλοκο πρόβλημα του διαχωρισμού της υγρής φάσης, το οποίο απαιτεί την περιγραφή της δυναμικής των υγρών.

«Για μένα, το έργο του Cliff ήταν μια τεράστια πρόοδος που περιέγραφε καλύτερα τη φύση των κόκκων P και αυτό που βλέπαμε», είπε ο Updike, εν μέρει επειδή εξήγησε επίσης γιατί οι κόκκοι P είχαν αποφύγει τον βιοχημικό καθαρισμό για πάνω από δύο δεκαετίες. "Μπορείτε να καθαρίσετε ένα κόκκο, αλλά το να καθαρίσετε κάτι περισσότερο παρόμοιο με μια σταγόνα λαδιού είναι πολύ μεγαλύτερη πρόκληση."

Καθώς όλο και περισσότερες επιστημονικές εργασίες υποστηρίζουν την έννοια του διαχωρισμού φάσης ως κυτταρικού μηχανισμού, ο αριθμός των σκεπτικιστών συνεχίζει να μειώνεται, σύμφωνα με τους Updike και Brangwynne. Ωστόσο, εξακολουθούν να υπάρχουν ερωτήσεις.

«Μία από τις επικρίσεις είναι ότι μερικοί άνθρωποι λένε ότι κάθε πρωτεΐνη μπορεί να το κάνει αυτό», είπε ο Alberti. Είναι κοινή γνώση στην επιστήμη ότι η συγκέντρωση πρωτεϊνών υπό διάφορες συνθήκες μπορεί μερικές φορές να τις κάνει να στερεοποιηθούν ή να υγροποιηθούν. "Αλλά δεν υπήρξε ποτέ αυτή η ιδέα ότι αυτό θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί πραγματικά από τα κύτταρα, ότι η εξέλιξη θα ενεργούσε και θα χρησιμοποιούσε αυτή την ικανότητα των βιομορίων για να επιτύχει μια λειτουργική αλλαγή, όπως η μείωση του μεταβολισμού."

Η Susan Wegmann, βιολόγος στο Γερμανικό Κέντρο Νευροεκφυλιστικών Νοσημάτων (DZNE), είπε:«Μέχρι στιγμής δεν έχει αποδειχθεί ότι ο διαχωρισμός φάσης των πρωτεϊνών συμβαίνει στην πραγματικότητα σε έναν ζωντανό πολυκύτταρο οργανισμό». Η σχέση του διαχωρισμού φάσεων στα κύτταρα με πολύπλοκα προβλήματα στη νευροεπιστήμη και σε άλλους τομείς είναι επομένως αβέβαιη. «Εμείς και άλλοι προσπαθούμε να κάνουμε αυτόν τον σύνδεσμο, αλλά είναι φυσικά πολύ δύσκολο και τεχνικά προκλητικό. Και αν αποδειχθεί ότι η συμπύκνωση πρωτεΐνης συνδέεται με ανθρώπινες ασθένειες όπως ο νευροεκφυλισμός, τότε πρέπει να βρούμε έξυπνους τρόπους για να παρέμβουμε με συγκεκριμένο τρόπο σε αυτήν."

Ο Tim Mitchison, καθηγητής βιολογίας συστημάτων στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ, είναι δύσπιστος σχετικά με το εάν ο διαχωρισμός φάσεων είναι μια γενικά σημαντική έννοια στη βιολογία. «Δεν έχω δει πολλά στοιχεία για διαχωρισμό φάσεων στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων εκτός από μερικά συγκεκριμένα παραδείγματα, όπως οι κόκκοι στρες», είπε. Η ιδέα φαίνεται ότι δεν έχει βρει μεγάλο κοινό εκτός της κυτταρικής βιολογίας:Πολλοί ερευνητές είτε δεν έχουν ακούσει ακόμη για διαχωρισμό φάσεων είτε αγνοούν την έρευνα.

«Ίσως [περιμένουν] μέχρι να υπάρξουν περισσότερα λειτουργικά στοιχεία», είπε ο Μίτσισον. Σημείωσε ότι με αρκετό από τον κατάλληλο διαλύτη, σχεδόν οποιαδήποτε πρωτεΐνη ή RNA μπορεί να γίνει διαχωρισμός φάσης. «Αλλά δεν είναι σαφές πόσο από αυτό είναι φυσιολογικά σχετικό. Είμαι απόλυτα πεπεισμένος ότι ο διαχωρισμός φάσεων είναι ένα πράγμα, ίσως ειδικά στη βιολογία RNA-πρωτεΐνης», είπε. "Είμαι λιγότερο σαφής πόσο γενικό είναι."

Η Brangwynne φαίνεται να μην ενοχλείται από αυτή την επιφύλαξη. Πιστεύει ότι ορισμένοι σκεπτικιστές «θέτουν πολύ έγκυρες ερωτήσεις σχετικά με το τι σημαίνει αυτό για τη λειτουργία και τη δυσλειτουργία των κυττάρων, κάτι που ακόμα δεν είναι καλά κατανοητό». Άλλοι μπορεί ακόμα να ενστερνίζονται την ιδέα των προγνωστικών ποσοτικών μοντέλων, είπε, «αλλά αυτό είναι το μέλλον της βιολογίας».