Βιολόγοι ανακαλύπτουν άγνωστες δυνάμεις στα πανίσχυρα μιτοχόνδρια
Από όλα τα οργανίδια που βρίσκονται μέσα στα ευκαρυωτικά κύτταρα, οι πυρήνες που προστατεύουν το DNA μπορεί να είναι οι πιο γνωστοί, αλλά τα μιτοχόνδρια σίγουρα δεν είναι πολύ πίσω. Τα μιτοχόνδρια είναι γνωστά ως δομές σε σχήμα φασολιού που επιπλέουν στο κυτταρόπλασμα και αναφέρονται σχεδόν αναπόφευκτα ως «ηλεκτρικές μονάδες» του κυττάρου επειδή παράγουν τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP), το καύσιμο για τις περισσότερες μεταβολικές διεργασίες. Για περισσότερο από έναν αιώνα, οι βιολόγοι πίστευαν ότι η παραγωγή ενέργειας ήταν ο μόνος τους ρόλος.
Αλλά αυτή η απλή εικόνα των μιτοχονδρίων αποδεικνύεται συγκλονιστικά ελλιπής.
Τα μιτοχόνδρια μπορεί να φαίνονται στατικά και ομοιόμορφα στα σχολικά βιβλία, αλλά όπως αναγνώρισαν οι ερευνητές νωρίς, στην πραγματικότητα τα οργανίδια αλλάζουν σχήμα συνεχώς μέσω κύκλων σύντηξης (κατά τους οποίους συνδυάζονται και επιμηκύνονται) και σχάσης (κατά τον οποίο διασπώνται και συρρικνώνονται). Σχηματίζουν εξαιρετικά δυναμικά, βραχύβια σωληνοειδή δίκτυα που περνούν σε όλο το κελί. Πρόσφατα, κατέστη σαφές ότι τα μιτοχόνδρια εκτελούν επίσης σηματοδοτικές και ρυθμιστικές λειτουργίες που σχετίζονται μόνο έμμεσα με τη δουλειά τους ως πάροχοι ενέργειας. Τα τελευταία χρόνια, η έρευνα έχει αποκαλύψει ότι ένας από τους βασικούς ρόλους τους είναι να ελέγχουν την ανάπτυξη και τον τελικό ρόλο των βλαστοκυττάρων.
Τώρα οι επιστήμονες στο Πανεπιστήμιο της Οτάβα στον Καναδά έχουν παράσχει στοιχεία ότι τα σχήματα των μιτοχονδρίων που μεταμορφώνονται επηρεάζουν δυναμικά τη νευρογένεση, την ανάπτυξη των νευρώνων. Κάνοντας αυτήν την ανακάλυψη, οι επιστήμονες συνέθεσαν μια σύνδεση μεταξύ των μεταπτώσεων του σχήματος του οργανιδίου και του τρόπου με τον οποίο εκτελεί τις λειτουργίες σηματοδότησης του.
Μιτοχονδριακά σήματα
Οι πρώτες ενδείξεις ότι τα μιτοχόνδρια είχαν ευρύτερο ρεπερτόριο εμφανίστηκαν στα μέσα της δεκαετίας του 1990. Σε μια πρώιμη μελέτη, ερευνητές στο Πανεπιστήμιο Emory και το Πανεπιστήμιο της Μινεσότα διερεύνησαν την απόπτωση, τη διαδικασία προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου που εξαλείφει τα κύτταρα από τους ιστούς ως φυσιολογικό μέρος της ανάπτυξης και της ανάπτυξης. Βρήκαν ότι το κυτόχρωμα c - μια πρωτεΐνη απαραίτητη για την παραγωγή ATP - ήταν ζωτικής σημασίας για αυτή τη διαδικασία. Η εργασία τους έδειξε επίσης ότι, τουλάχιστον κατ' αρχήν, τα μιτοχόνδρια μπορεί να είναι σε θέση να πυροδοτήσουν τον κυτταρικό θάνατο απελευθερώνοντας το κυτόχρωμα c που φιλοξενούσαν στο περιβάλλον κυτταρόπλασμα.
Σύμφωνα με τον Navdeep Chandel, καθηγητή βιοχημείας και μοριακής βιολογίας στο Πανεπιστήμιο Northwestern, αυτό ήταν ένα αχ! στιγμή για τη μιτοχονδριακή βιολογία, επειδή πρότεινε ότι τα οργανίδια θα μπορούσαν να παράγουν σήματα για τον έλεγχο άλλων κυτταρικών διεργασιών.
Η μελέτη ώθησε τον Chandel, τότε στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο, και τους συναδέλφους του να εξετάσουν εάν τα μιτοχόνδρια θα μπορούσαν να απελευθερώσουν και άλλα σήματα. Αυτές οι έρευνες οδήγησαν σε μια ανακάλυψη μερικά χρόνια αργότερα που αφορούσαν τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) - ασταθή μόρια που περιέχουν οξυγόνο, όπως υπεροξείδια, μονό οξυγόνο και ρίζες υδροξυλίου - που απελευθερώνουν τα μιτοχόνδρια ενώ παράγουν ATP. Υπό συνθήκες έλλειψης οξυγόνου, παρατήρησαν, τα μιτοχόνδρια παρήγαγαν υψηλότερα επίπεδα ROS και τα περίσσεια μόρια έβγαιναν στο κυτταρόπλασμα, όπου θα βοηθούσαν στην έκφραση πρωτεϊνών που βοηθούσαν τα κύτταρα να επιβιώσουν.
Από τότε, ο Chandel και άλλοι έχουν δείξει ότι η σηματοδότηση των μιτοχονδριακών ROS είναι σημαντική σε διάφορες διαδικασίες. Ένας κρίσιμος ρόλος που έχει προκύψει είναι η προώθηση της διαφοροποίησης διαφόρων τύπων βλαστοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένων αυτών για τα κύτταρα του αίματος και του λίπους — και, πιο πρόσφατα, για τους νευρώνες.
Οδηγοί της μοίρας των βλαστοκυττάρων
Για τα βλαστοκύτταρα, το κύριο μέσο παραγωγής ενέργειας είναι η γλυκόλυση, μια διαδικασία που παράγει ATP στο κυτταρόπλασμα, αντί για οξειδωτική φωσφορυλίωση, τη μέθοδο που εξαρτάται από τα μιτοχόνδρια που προτιμούν τα περισσότερα ώριμα, εξειδικευμένα κύτταρα. Γιατί τα κύτταρα διαφέρουν με αυτόν τον τρόπο δεν είναι γνωστό:Μπορεί να έχει κάποια σχέση με τον ρυθμό ή τα υποπροϊόντα κάθε διαδικασίας. Όποιοι κι αν ήταν όμως οι λόγοι, για μεγάλο χρονικό διάστημα αυτή η διαφορά έκρυβε τον ρόλο των μιτοχονδρίων στα βλαστοκύτταρα, λέει η Mireille Khacho, κυτταρική βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Οτάβα.
Τα βλαστοκύτταρα μπορούν διαρκώς να «αυτοανανεώνονται» ή να κάνουν νεότερες αντικαταστάσεις για τον εαυτό τους. Αν όμως διαφοροποιηθούν σε συγκεκριμένες γενεαλογίες, μετατοπίζουν την κύρια πηγή καυσίμου τους από τη γλυκόλυση στην οξειδωτική φωσφορυλίωση. Επειδή η τελευταία διαδικασία παράγει περισσότερο ATP, οι επιστήμονες αρχικά πίστευαν ότι ο κυτταρικός μετασχηματισμός πρέπει να έχει υψηλές ενεργειακές απαιτήσεις που επιβάλλουν τη μετάβαση.
Αυτός ο τρόπος σκέψης άρχισε να αλλάζει στις αρχές της δεκαετίας του 2010, ωστόσο, όταν τα ευρήματα από μια χούφτα εγγράφων πρότειναν ότι ο τρόπος μεταβολισμού μπορεί να επηρεάσει άμεσα τις αποφάσεις σχετικά με τη μοίρα των κυττάρων.
Σε μια βασική εργασία του 2011, οι ερευνητές μελέτησαν πώς να επαναπρογραμματίσουν τα ενήλικα κύτταρα για να γίνουν επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα, τα οποία, όπως τα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα, μπορούν να πολλαπλασιαστούν και να ωριμάσουν σε σχεδόν κάθε τύπο κυττάρου. Αποκάλυψαν ότι για να συμβεί αυτός ο μετασχηματισμός, τα κύτταρα έπρεπε να περάσουν από την οξειδωτική φωσφορυλίωση στη γλυκόλυση. Επιπλέον, παρατήρησαν ότι η έκφραση των πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην παραγωγή μιτοχονδριακής ενέργειας μειώθηκε πριν αυξηθεί η έκφραση αυτών που εμπλέκονται στην πολυδύναμη - ένδειξη ότι ο μεταβολικός διακόπτης μπορεί να είναι αυτός που ξεκινά τον μετασχηματισμό των κυττάρων.
Μέχρι εκείνη την αποκάλυψη, οι περισσότεροι βιολόγοι βλαστοκυττάρων είχαν επικεντρωθεί στις γενετικές και επιγενετικές τροποποιήσεις που ελέγχουν τις μεταβάσεις της κυτταρικής ταυτότητας, λέει ο Clifford Folmes, ερευνητής μιτοχονδρίων στην Mayo Clinic στο Phoenix της Αριζόνα, ο οποίος ήταν ένας από τους συν-συγγραφείς αυτού. μελέτη. Ωστόσο, αυτό το χαρτί και άλλα παρόμοια έχουν καταλήξει στο συμπέρασμα ότι οι αλλαγές στη μιτοχονδριακή λειτουργία μπορεί στην πραγματικότητα να είναι βασικοί οδηγοί της διαδικασίας.
Επισήμανση ενός ρόλου στη νευρογένεση
Η ανακάλυψη ότι τα μιτοχόνδρια μπορεί να ελέγχουν τον επαναπρογραμματισμό των κυττάρων ώθησε την Khacho και τη Ruth Slack, τη μεταδιδακτορική της σύμβουλο στο Πανεπιστήμιο της Οτάβα, να διερευνήσουν περαιτέρω τον ρόλο των οργανιδίων στα νευρωνικά βλαστοκύτταρα.
Πολλά στοιχεία υποδηλώνουν ήδη ότι τα μιτοχόνδρια είναι σημαντικά για τη λειτουργία του εγκεφάλου:Όχι μόνο τα νευροαναπτυξιακά προβλήματα είναι κοινές συνέπειες πολλών μιτοχονδριακών διαταραχών, αλλά αρκετές μελέτες τόσο σε ανθρώπους όσο και σε ζώα έχουν συνδέσει ελαττώματα στη μιτοχονδριακή σύντηξη και σχάση με νευροαναπτυξιακές διαταραχές, όπως ο αυτισμός και με νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως το Αλτσχάιμερ και η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS).
Το 2016, οι Slack, Khacho και οι συνάδελφοί τους ανέφεραν τα πρώτα στοιχεία ότι η μετατόπιση του σχήματος των μιτοχονδρίων είναι ένας βασικός ρυθμιστής της μοίρας των νευρικών βλαστοκυττάρων, της απόφασης για αυτοανανέωση ή διαφοροποίηση. Διαγράφοντας γονίδια που κωδικοποιούσαν πρωτεΐνες-κλειδιά για τον μηχανισμό σύντηξης και σχάσης σε ποντίκια, ανακάλυψαν ότι μια ανεπάρκεια σε πρωτεΐνες σύντηξης μείωσε την ικανότητα των νευρικών βλαστοκυττάρων να αναπληρώνονται και ενθάρρυνε τα κύτταρα να γίνουν νευρώνες. Η απώλεια πρωτεϊνών σχάσης, από την άλλη πλευρά, ώθησε τα βλαστοκύτταρα να αυτοανανεωθούν.
Η εργασία τους έδειξε ότι οι αλλαγές στο σχήμα και την αρχιτεκτονική των μιτοχονδρίων είναι από τα πιο πρώιμα, πιο «ανοδικά» σήματα για τον προσδιορισμό του τρόπου που θα ακολουθήσουν τα νευρικά βλαστοκύτταρα.
Δεδομένης της προηγουμένως καθορισμένης σχέσης μεταξύ αλλαγών στον μηχανισμό σχάσης και σύντηξης και νευροεκφυλιστικών διαταραχών, η ομάδα ερεύνησε επίσης εάν η διαταραχή της μιτοχονδριακής δυναμικής θα μπορούσε να αλλάξει την παραγωγή νέων νευρώνων. Όταν απέκλεισαν τις πρωτεΐνες σύντηξης στον εγκέφαλο πλήρως αναπτυγμένων ποντικών, ανακάλυψαν ότι αυτή η διακοπή της διαδικασίας αλλαγής σχήματος μείωσε τον αριθμό των νέων νευρώνων που παράγονται στον εγκέφαλο των ζώων και οδήγησε σε βλάβες στη μνήμη και στη μάθηση.
Τα γενετικά ελαττώματα είναι επίσης γνωστό ότι μεταβάλλουν τη σχάση και τη σύντηξη των μιτοχονδρίων στους ανθρώπους, αλλά η ιδέα ότι μπορεί να επηρεάσουν ιδιαίτερα τα βλαστοκύτταρα δεν έχει πραγματικά διερευνηθεί ακόμη, είπε ο Slack. «Αυτό πάνω στο οποίο εργαζόμαστε τώρα είναι να προσπαθούμε να βρούμε νέους τρόπους, μέσω διατροφικών ή φαρμακολογικών μέσων, για τη βελτίωση της μιτοχονδριακής λειτουργίας στα βλαστοκύτταρα, ώστε να μπορούμε να διατηρήσουμε τη βέλτιστη μάθηση και μνήμη για όσο διάστημα μπορούμε».
Ο Alessandro Prigione, επιστήμονας βλαστοκυττάρων στο Max Delbrück Center for Molecular Medicine στη Γερμανία, αναγνωρίζει ότι αρκετές μελέτες - συμπεριλαμβανομένης της δικής του - επισημαίνουν τη σημασία των μιτοχονδρίων στη μοίρα των νευρωνικών κυττάρων. Ωστόσο, προσθέτει, είναι πολύ νωρίς για να πούμε ακριβώς πώς το μιτοχονδριακό σχήμα ελέγχει τη νευρογένεση. «Νομίζω ότι η σχάση και η σύντηξη έχουν σημασία», είπε, αλλά η μιτοχονδριακή μορφολογία είναι απλώς «ένα κομμάτι του παζλ».
Η Prigione συνιστά επίσης προσοχή στην εξαγωγή συμπερασμάτων για τους ανθρώπους με βάση τα αποτελέσματα από μελέτες νευρογένεσης σε τρωκτικά. Αυτό είναι ένα ιδιαίτερα σημαντικό στοιχείο σε μελέτες που διεξήχθησαν σε ώριμα ζώα, λέει, επειδή το ερώτημα εάν ο ενήλικος ανθρώπινος εγκέφαλος δημιουργεί νέους νευρώνες είναι ακόμα ένα θέμα συζήτησης.
Άλλες ερευνητικές ομάδες έχουν επίσης βρει ότι η μετατόπιση του σχήματος των μιτοχονδρίων ελέγχει τη μοίρα των βλαστοκυττάρων, αλλά φαίνεται να υπάρχουν αξιοσημείωτες ανομοιότητες μεταξύ της σειράς των ποικιλιών βλαστοκυττάρων και των πειραματικών συνθηκών. Μελέτες στους περισσότερους τύπους βλαστοκυττάρων δείχνουν ότι τα μιτοχόνδριά τους είναι αραιά και κατακερματισμένα, αλλά ότι προοδευτικά επιμηκύνονται καθώς τα κύτταρα διαφοροποιούνται. Τα πειράματα του Prigione, για παράδειγμα, βρήκαν ότι αυτό συμβαίνει με τα ανθρώπινα νευρωνικά κύτταρα σε καλλιέργεια. Αλλά ο Slack και ο Khacho είδαν το αντίθετο στα νευρικά βλαστοκύτταρα από τρωκτικά:Στη δουλειά τους, τα μιτοχόνδρια ξεκινούν επιμήκη στα βλαστοκύτταρα, στη συνέχεια κατακερματίζονται στα προγονικά κύτταρα (τα οποία είναι πιο αφοσιωμένα σε μια συγκεκριμένη μοίρα των κυττάρων) πριν επιμηκυνθούν ξανά καθώς διαφοροποιούνται σε νευρώνες.
Η πραγματική σημασία της δουλειάς των Slack και Khacho στα νευρικά βλαστοκύτταρα μπορεί να είναι ότι ο ρόλος των μιτοχονδρίων στη νευρογένεση σχετίζεται με κάτι πιο δυναμικό από το σχήμα μόνο. Σύμφωνα με τον Khacho, είναι πιθανό ότι αυτό που έχει σημασία δεν είναι η μορφή των οργανιδίων σε ένα κύτταρο σε μια δεδομένη στιγμή, αλλά η ικανότητά τους να μεταμορφώνονται μέσω της σχάσης και της σύντηξης. Η σχάση και η σύντηξη συμβαίνουν συνεχώς, και μέχρι στιγμής, οι επιστήμονες έχουν εξετάσει μόνο στιγμιότυπα αυτής της διαδικασίας. «Ίσως είναι η πλαστικότητα, η ικανότητα αλλαγής», είπε ο Khacho. "Αυτό είναι το σημαντικό."
Η δυναμική των μιτοχονδρίων είναι σαφώς σημαντική για τη λειτουργία των βλαστοκυττάρων γενικά, σύμφωνα με τον David Chan, ο οποίος ηγείται ενός εργαστηρίου που τα μελετά στο Ινστιτούτο Τεχνολογίας της Καλιφόρνια - αλλά η δυναμική είναι ιδιαίτερα περίπλοκη στα νευρικά βλαστοκύτταρα. "Υποθέτω ότι αυτή τη στιγμή, η απλή απάντηση θα ήταν ότι τα νευρωνικά κύτταρα είναι απλά διαφορετικά", είπε.
Από τα εργοστάσια παραγωγής ενέργειας στα κέντρα σηματοδότησης
Το πώς ακριβώς η μετατόπιση του σχήματος των μιτοχονδρίων μπορεί να ελέγξει τις αποφάσεις σχετικά με τη μοίρα των κυττάρων είναι ένα ανοιχτό ερώτημα.
Τα ευρήματα από τους Slack, Khacho και τους συναδέλφους τους υποδηλώνουν ότι οι αλλαγές στη μιτοχονδριακή δομή θα μπορούσαν να τροποποιήσουν την ποσότητα των ROS στα κύτταρα. Έχουν δείξει ότι η σχάση και η σύντηξη μπορούν να ελέγξουν τα επίπεδα ROS, τα οποία με τη σειρά τους μπορούν να ρυθμίσουν τις αποφάσεις των βλαστοκυττάρων να πολλαπλασιαστούν ή να διαφοροποιηθούν.
«Αυτό που βρήκαν είναι κάτι ενδιαφέρον», είπε ο Chandel. "Το ίδιο σήμα ROS για το οποίο μιλούσαμε εδώ και 20 χρόνια συμβαίνει στους νευρώνες και η μιτοχονδριακή δυναμική μπορεί να το ελέγξει."
Αλλά το ROS είναι πιθανώς μόνο ένα μέρος της απάντησης. Τα μιτοχόνδρια μπορούν να επικοινωνήσουν με το κύτταρο με πολλούς τρόπους, όπως μέσω της παραγωγής άλλων μεταβολιτών, της απελευθέρωσης και πρόσληψης ασβεστίου και των αλλαγών στο δυναμικό της μεμβράνης. "Οποιαδήποτε μόρια σηματοδότησης που προκύπτουν από μεταβολικές αλλαγές - και υπάρχουν πολλά, πολλά μόρια - θα μπορούσαν να είναι σημαντικά", είπε ο Slack.
Επιπλέον, είναι απίθανο τα ίδια μιτοχονδριακά σήματα να ελέγχουν τη μοίρα διαφορετικών τύπων βλαστοκυττάρων. «Γνωρίζουμε ότι [μιτοχόνδρια] συμμετέχουν σε μια σειρά από διαδικασίες διαφοροποίησης», δήλωσε ο Luca Scorrano, βιοχημικός στο Πανεπιστήμιο της Πάντοβα στην Ιταλία. Αλλά "μόλις εξετάσουμε την ιδιαιτερότητα της μιτοχονδριακής συμμετοχής ... βλέπουμε ότι οι καταρράκτες σηματοδότησης που ρυθμίζονται από τη μιτοχονδριακή δυναμική δεν είναι απαραίτητα οι ίδιοι."
Τόσο ο Slack όσο και ο Khacho αναζητούν άλλους μιτοχονδριακούς μεταβολίτες που μπορεί να εμπλέκονται στη μοίρα των βλαστοκυττάρων. Η Khacho, η οποία τώρα ηγείται του εργαστηρίου της στο Πανεπιστήμιο της Οτάβα, έχει προχωρήσει από τα νευρικά βλαστοκύτταρα σε αυτά για τους μυς και ελπίζει να εντοπίσει ομοιότητες στη μιτοχονδριακή δυναμική και στη σηματοδότηση ROS σε άλλο τύπο κυττάρου. «Ήθελα να δω:Υπάρχει άλλος πληθυσμός βλαστοκυττάρων που χρησιμοποιεί τα μιτοχόνδρια με τον ίδιο τρόπο;» είπε. "Τότε ελπίζω να το πάρω πέρα από αυτό και να προσπαθήσω να εντοπίσω τους μηχανισμούς για το πώς συμβαίνει αυτό."
«Νομίζω ότι είναι ένας τομέας που θα προσελκύσει πολύ μεγαλύτερο ενδιαφέρον», είπε ο Slack. «Το γεγονός ότι τα μιτοχόνδρια μπορούν να σηματοδοτήσουν τον πυρήνα και να αλλάξουν τη μοίρα του κυττάρου, νομίζω ότι είναι πραγματικά σημαντικό». Και επειδή τόσα πολλά από τα ίδια τα σήματα φαίνονται να είναι μόρια μεταβολίτη, οι επιστήμονες θα πρέπει ενδεχομένως να είναι σε θέση να τα χειριστούν εύκολα για να αλλάξουν τη μοίρα των κυττάρων ή να αναζωογονήσουν τους εξαντλημένους πληθυσμούς βλαστοκυττάρων. "Γι' αυτό είμαστε ενθουσιασμένοι."
