Η μηχανική μάθηση λαμβάνει αντίσταση στα αντιβιοτικά

Τα κάποτε ισχυρά αντιβιοτικά χάνουν την αποτελεσματικότητά τους με ανησυχητικό ρυθμό καθώς τα βακτήρια αναπτύσσουν ανοσία στα φάρμακά μας. Τουλάχιστον 700.000 άνθρωποι σε όλο τον κόσμο πεθαίνουν τώρα κάθε χρόνο από λοιμώξεις που παλαιότερα μπορούσαν να αντιμετωπιστούν με αντιβιοτικά. Μια έκθεση πέρυσι από τη Διυπηρεσιακή Ομάδα Συντονισμού των Ηνωμένων Εθνών για την Αντιμικροβιακή Αντίσταση προειδοποίησε ότι εάν δεν σημειωθούν νέες σημαντικές πρόοδοι μέχρι το 2050, η θνησιμότητα θα μπορούσε να ανέλθει σε 10 εκατομμύρια θανάτους ετησίως.

Αυτό που κάνει αυτή την πρόγνωση ακόμη πιο δυσάρεστη είναι ότι ο αγωγός αντιβιοτικών έχει επιβραδυνθεί σταδιακά. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, έχουν βρεθεί μόνο μερικά νέα αντιβιοτικά που σκοτώνουν τα βακτήρια με νέους τρόπους και η αυξανόμενη αντοχή είναι πρόβλημα για όλα αυτά. Εν τω μεταξύ, οι παραδοσιακές μέθοδοι ταυτοποίησης των αντιβιοτικών μέσω διαλογής φυσικών ενώσεων συνεχίζουν να αποτυγχάνουν. Εξαιτίας αυτού, ορισμένοι ερευνητές στρέφονται τώρα από το υγρό εργαστήριο στην ισχύ του πυριτίου με την ελπίδα να βρουν μια απάντηση.

Στο τεύχος 20 Φεβρουαρίου του Cell , μια ομάδα επιστημόνων ανακοίνωσε ότι - και ένας ισχυρός αλγόριθμος βαθιάς μάθησης - είχαν βρει ένα εντελώς νέο αντιβιοτικό, ένα με ασυνήθιστο μηχανισμό δράσης που του επιτρέπει να καταπολεμά λοιμώξεις που είναι ανθεκτικές σε πολλά φάρμακα. Η ένωση κρυβόταν σε κοινή θέα (ως πιθανή θεραπεία του διαβήτη) επειδή οι άνθρωποι δεν ήξεραν τι να ψάξουν. Αλλά ο υπολογιστής το έκανε.

Η χρήση υπολογιστών και μηχανικής μάθησης για να κατανοήσετε τα βουνά από βιοϊατρικά δεδομένα δεν είναι κάτι καινούργιο. Αλλά η ομάδα του Τεχνολογικού Ινστιτούτου της Μασαχουσέτης, με επικεφαλής τον James Collins, ο οποίος μελετά τις εφαρμογές της βιολογίας συστημάτων στην αντίσταση στα αντιβιοτικά, και τη Regina Barzilay, μια ερευνήτρια τεχνητής νοημοσύνης, πέτυχαν επιτυχία αναπτύσσοντας ένα νευρωνικό δίκτυο που αποφεύγει τις δυνητικά περιοριστικές προκαταλήψεις των επιστημόνων για το τι να κοιτάξει για. Αντίθετα, ο υπολογιστής αναπτύσσει τη δική του τεχνογνωσία.

Με αυτήν την πλατφόρμα ανακάλυψης, η οποία έχει γίνει δωρεάν διαθέσιμη, «θα εντοπίσετε μόρια που δεν μοιάζουν με αντιβιοτικά που έχετε συνηθίσει να βλέπετε», είπε ο Collins. "Δείχνει πραγματικά πώς μπορείτε να χρησιμοποιήσετε την αναδυόμενη τεχνολογία της βαθιάς μάθησης με καινοτόμο τρόπο για να ανακαλύψετε νέες χημικές ουσίες."

Nature’s Dry Well

Από τότε που ο Alexander Fleming παρήγαγε το πρώτο αντιβιοτικό από μύκητες, η φύση ήταν η γραμματοσειρά για τα αντιβακτηριακά μας φάρμακα. Ωστόσο, η απομόνωση, ο έλεγχος και η σύνθεση χιλιάδων φυσικών ενώσεων για εργαστηριακές δοκιμές είναι εξαιρετικά δαπανηρή και χρονοβόρα.

Για να περιορίσουν την αναζήτηση, οι ερευνητές προσπάθησαν να κατανοήσουν πώς ζουν και πολλαπλασιάζονται τα βακτήρια και στη συνέχεια επιδίωξαν ενώσεις που επιτίθενται σε αυτές τις διαδικασίες (όπως καταστρέφοντας τα κυτταρικά τοιχώματα των βακτηρίων, εμποδίζοντας την αναπαραγωγή τους ή αναστέλλοντας την παραγωγή πρωτεϊνών τους). "Ξεκινάτε με τους μηχανισμούς και στη συνέχεια κάνετε αντίστροφη μηχανική του μορίου", είπε ο Barzilay.

Ακόμη και με την εισαγωγή μεθόδων προσυμπτωματικού ελέγχου υψηλής απόδοσης με τη βοήθεια υπολογιστή τη δεκαετία του 1980, ωστόσο, η πρόοδος στην ανάπτυξη αντιβιοτικών ήταν ουσιαστικά ανύπαρκτη τις επόμενες δεκαετίες. Ο έλεγχος περιστασιακά ανέδειξε υποψήφια φάρμακα που ήταν τοξικά για τα βακτήρια, αλλά ήταν πολύ παρόμοια με τα υπάρχοντα αντιβιοτικά για να είναι αποτελεσματικά έναντι των ανθεκτικών βακτηρίων. Έκτοτε, οι φαρμακευτικές εταιρείες έχουν εγκαταλείψει σε μεγάλο βαθμό την ανάπτυξη αντιβιοτικών, παρά την ανάγκη, υπέρ πιο επικερδών φαρμάκων για χρόνιες παθήσεις.

Το νέο έργο των Barzilay, Collins και των συναδέλφων τους, ωστόσο, ακολουθεί μια ριζικά φρέσκια, σχεδόν παράδοξη προσέγγιση στην ανακάλυψη φαρμάκων:Αγνοεί τον τρόπο λειτουργίας του φαρμάκου. Είναι μια προσέγγιση που μπορεί να πετύχει μόνο με την υποστήριξη εξαιρετικά ισχυρών υπολογιστών.

Αγνωστικιστική μάθηση

Πίσω από το νέο εύρημα αντιβιοτικού βρίσκεται ένα βαθύ νευρωνικό δίκτυο, στο οποίο οι κόμβοι και οι συνδέσεις της αρχιτεκτονικής εκμάθησής του εμπνέονται από τους διασυνδεδεμένους νευρώνες στον εγκέφαλο. Τα νευρωνικά δίκτυα, τα οποία είναι ικανά στην αναγνώριση προτύπων, αναπτύσσονται σε διάφορες βιομηχανίες και τεχνολογίες καταναλωτών για χρήσεις όπως η αναγνώριση εικόνας και ομιλίας. Τα συμβατικά προγράμματα ηλεκτρονικών υπολογιστών ενδέχεται να εξετάζουν μια βιβλιοθήκη μορίων για να βρουν ορισμένες καθορισμένες χημικές δομές, αλλά τα νευρωνικά δίκτυα μπορούν να εκπαιδευτούν για να μάθουν από μόνα τους ποιες δομικές υπογραφές μπορεί να είναι χρήσιμες — και στη συνέχεια να τις βρουν.

Οι Collins, Barzilay και η ομάδα τους εκπαίδευσαν το δίκτυό τους για να αναζητήσουν οποιαδήποτε ένωση που θα μπορούσε να αναστείλει την ανάπτυξη του βακτηρίου Escherichia coli . Το έκαναν παρουσιάζοντας στο σύστημα μια βάση δεδομένων με περισσότερες από 2.300 χημικές ενώσεις που είχαν γνωστές μοριακές δομές και ταξινομήθηκαν ως "χτυπήματα" ή "μη χτυπήματα" σε δοκιμές της ικανότητάς τους να αναστέλλουν την ανάπτυξη του E. coli. Από αυτά τα δεδομένα, το νευρωνικό δίκτυο έμαθε ποιες διατάξεις ατόμων και δομές δεσμών ήταν κοινές στα μόρια που μετρούσαν ως χτυπήματα.

Επειδή μόνο το 10% περίπου των ενώσεων στη βάση δεδομένων εκπαίδευσης ήταν γνωστά αντιβιοτικά, το νευρωνικό δίκτυο δεν ήταν προκατειλημμένο από υποθέσεις σχετικά με το πώς θα έπρεπε να λειτουργούν τα μόρια των αντιβιοτικών ή πώς θα έπρεπε να μοιάζουν (ο Barzilay περιγράφει την πλατφόρμα ως μηχανισμό-αγνωστική). Εξαιτίας αυτού, δόθηκε η δυνατότητα να βρει ενώσεις που αποκλίνονταν δραματικά από τα τρέχοντα φάρμακα.

Φυσικά, η ικανότητα αναστολής των βακτηρίων δεν είναι το μόνο κριτήριο που έχει σημασία:το κυάνιο και το αρσενικό μπορούν επίσης να σκοτώσουν ορισμένα βακτήρια, αλλά αυτό δεν τα καθιστά χρήσιμα αντιβιοτικά. Ως εκ τούτου, οι ερευνητές εκπαίδευσαν επίσης τον αλγόριθμο για την πρόβλεψη της τοξικότητας των ενώσεων και για την εξάλειψη των υποψήφιων μορίων σε αυτή τη βάση.

Στη συνέχεια απελευθέρωσαν το εκπαιδευμένο δίκτυο στο Drug Repurposing Hub, μια βιβλιοθήκη με περισσότερες από 6.000 ενώσεις που ήδη ελέγχονται για χρήση σε ανθρώπους για μια ευρεία ποικιλία καταστάσεων. «Χρησιμοποιώντας τέτοιους αλγόριθμους, μπορούμε να αρχίσουμε να βρίσκουμε ουσιαστικά νέες ιδιότητες σε μόρια που χρησιμοποιήθηκαν για κάτι εντελώς διαφορετικό», δήλωσε ο César de la Fuente, επίκουρος καθηγητής βιομηχανικής, μικροβιολογίας και ψυχιατρικής στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, Perelman School of Medicine. χρησιμοποιεί τεχνητή νοημοσύνη για να προσπαθήσει να σχεδιάσει νέα αντιβιοτικά. Επειδή προσφέρει έναν τρόπο επαναχρησιμοποίησης φαρμάκων που έχουν ήδη εγκριθεί από τον FDA, «θα επιτάχυνε τη διαδικασία για την ουσιαστική μετάφραση αυτών των μορίων στην κλινική», είπε.

Οι Collins, Barzilay και η ομάδα τους συνδύασαν τον έξυπνο έλεγχο νευρωνικών δικτύων για αντιβακτηριακές ιδιότητες με μια οθόνη τοξικότητας και στη συνέχεια εξάλειψαν ενώσεις που βαθμολόγησαν ως πολύ παρόμοιες με τα υπάρχοντα αντιβιοτικά, καθώς τα βακτήρια πιθανότατα θα ήταν ήδη ανθεκτικά σε αυτά. Ένα υποψήφιο φάρμακο εμφανίστηκε στην κορυφή της συσκευασίας:ο αναστολέας της N-τερματικής κινάσης c-Jun SU3327, ο οποίος ήδη μελετάται ως πιθανή θεραπεία για τον διαβήτη. Οι ερευνητές ονόμασαν την ένωση αλισίνη (ένας φόρος τιμής στο HAL, την τεχνητή νοημοσύνη στο 2001:A Space Odyssey ).

Οι δοκιμές στο εργαστήριο αποκάλυψαν ότι η αλισίνη όχι μόνο σταμάτησε την ανάπτυξη του E. coli αποτελεσματικά αλλά και εξοντώνει άλλα βακτήρια, συμπεριλαμβανομένου του Mycobacterium tuberculosis (η αιτία της φυματίωσης), Clostridioides difficile (περισσότερο γνωστό ως C. diff , που προκαλεί γαστρεντερικές ασθένειες) και μια μεγάλη ποικιλία άλλων ανθεκτικών στα αντιβιοτικά βακτηρίων που προκαλούν σήψη, πνευμονία, λοιμώξεις τραυμάτων και άλλες κοινές λοιμώξεις που δύσκολα θεραπεύονται. Εξίσου πολλά υποσχόμενο ήταν ότι, ενώ τα περισσότερα αντιβιοτικά δημιουργούν ενδείξεις αντοχής μετά από λίγες ημέρες εργαστηριακών δοκιμών, η αλισίνη απέτυχε να παράγει ανθεκτικό E. coli μεταλλαγμένων μετά από ένα μήνα επανειλημμένης έκθεσης.

Μόνο αφού δοκίμασαν την αλισίνη στο εργαστήριο και είδαν την μεγάλη επιτυχία της ως αντιβιοτικό, οι ερευνητές άρχισαν να διερευνούν τους μηχανισμούς δράσης της. Μέσω της αλληλουχίας RNA και άλλων πειραμάτων, ανακάλυψαν ότι παρεμβαίνει στην κίνηση των πρωτονίων και στο ηλεκτροχημικό δυναμικό στις βακτηριακές μεμβράνες. Οι αντιδράσεις που εξαρτώνται από αυτές τις βαθμίδες πρωτονίων είναι ζωτικής σημασίας για τον μεταβολισμό και την κινητικότητα των κυττάρων, αλλά οι φαρμακοποιοί δεν τις είχαν σκεφτεί ως ευπάθεια στη στόχευση βακτηρίων.

Ο πρόσθετος έλεγχος μιας πολύ μεγαλύτερης συλλογής ενώσεων -περισσότερων από 107 εκατομμυρίων από αυτές- με το ίδιο εκπαιδευμένο δίκτυο έφερε στο φως ένα δεύτερο πολλά υποσχόμενο δυνητικό αντιβιοτικό. Συνήθως, η ιδέα της εξέτασης ενός τέτοιου βουνού από μόρια θα ήταν γελοία:«Θα ήταν αδύνατο να δοκιμαστούν φυσικά πάνω από 100 εκατομμύρια ενώσεις για αντιβιοτική δράση», δήλωσε ο Jacob Durrant, επίκουρος καθηγητής βιολογικών επιστημών στο Πανεπιστήμιο του Πίτσμπουργκ και ο συγγραφέας πολυάριθμων μελετών σχετικά με τη χρήση της μηχανικής μάθησης για την καταπολέμηση της αντοχής στα αντιβιοτικά. Ωστόσο, ο αλγόριθμος ήταν σε θέση να αξιολογήσει και να κατατάξει όλα αυτά τα μόρια σε μόλις τέσσερις ημέρες, περιορίζοντας το πεδίο σε μόλις 23 πολλά υποσχόμενους υποψήφιους για φυσικές δοκιμές.

Ένα από αυτά, που δεν έχει ακόμη κατονομαστεί, αναδείχθηκε ως το καλύτερο νέο δυνατό αντιβιοτικό από αυτό το σετ. Σύμφωνα με τον Jonathan Stokes, μεταδιδακτορικό συνεργάτη στο εργαστήριο του Collins και τον πρώτο συγγραφέα της νέας εργασίας, τα αποτελέσματα των δοκιμών που έδειξαν την αντιβακτηριακή ικανότητα αυτής της ένωσης εμφανίστηκαν ενώ το Cell Το χαρτί υποβαλλόταν σε αναθεωρήσεις, έτσι οι επιστήμονες αποφάσισαν να το συμπεριλάβουν στην ανακοίνωση της αλισίνης. «Είμαστε στα πρώτα στάδια της αποσαφήνισης [ενός] μηχανισμού» της δράσης του και των λεπτομερειών σχετικά με τα παθογόνα που επηρεάζει και πόσο ασφαλές είναι για τα κύτταρα των θηλαστικών, εξήγησε σε ένα email.

Κάνοντας την Αντίσταση Μάταιη

Σύμφωνα με τον Collins, αυτός και η ομάδα του εργάζονται τώρα για να ενισχύσουν την εστίαση του δικτύου σε συγκεκριμένα παθογόνα, πιο συγκεκριμένα. Αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει στην ανάπτυξη πιο στενού φάσματος αντιβιοτικών που θα είχαν μικρότερο αντίκτυπο στο εγγενές μικροβίωμα του σώματος, το οποίο συμβάλλει στην υγεία.

Στο εργαστήριό του, ο de la Fuente προσπαθεί να επιταχύνει ολόκληρη τη διαδικασία ανακάλυψης αντιβιοτικών. Το εργαστήριό του συνδυάζει μια πλατφόρμα μηχανικής μάθησης που παράγει νέα μόρια σε πυρίτιο με έναν συνθεσάιζερ που εκτυπώνει αυτά τα νέα μόρια για ένα ρομπότ με πιπέτα, το οποίο στη συνέχεια εκτελεί πειράματα πάνω τους. Τα αποτελέσματα αυτών των πειραμάτων μπορούν στη συνέχεια να ανατροφοδοτήσουν τον υπολογιστή, ώστε να μπορεί να μαθαίνει και να βελτιώνεται συνεχώς. "Αυτό θα μας έδινε μια καλύτερη ευκαιρία στο να έχουμε μόρια άμεσα διαθέσιμα για τη θεραπεία λοιμώξεων ανθεκτικών στα φάρμακα", είπε ο de la Fuente.

Αυτός και οι συνάδελφοί του ενδιαφέρονται επίσης να εφαρμόσουν τη μηχανική μάθηση στο σχεδιασμό φαρμάκων αντί να το χρησιμοποιήσουν απλώς για τον έλεγχο των υπαρχουσών ενώσεων. «Η υπόθεση είναι ότι η φύση έχει ξεμείνει από έμπνευση όσον αφορά το να μας παρέχει νέα αντιβιοτικά», είπε ο de la Fuente. "Γι' αυτό πιστεύουμε ότι οι μηχανές ... θα μπορούσαν να διαφοροποιήσουν τα φυσικά μόρια για να τα μετατρέψουν σε συνθετικές εκδόσεις που θα ήταν πολύ πιο αποτελεσματικές."

Για το σκοπό αυτό, χρησιμοποιούν μοντέλα υπολογιστών για να προσομοιώσουν γρήγορα τις εξελικτικές αλλαγές, συμπεριλαμβανομένων των επιπτώσεων της μετάλλαξης, της επιλογής και του γενετικού ανασυνδυασμού, με βρόχους ανάδρασης αυτής της ακολουθίας γεγονότων. Με τους υπολογιστές, θα πρέπει να είναι δυνατή η παρέκταση των ιδιοτήτων των πρωτεϊνών με νέες αλληλουχίες «που δεν έχουν γίνει ποτέ πραγματικά δείγματα μέσω της εξέλιξης», είπε ο de la Fuente. "Και αυτό μπορεί να αποφέρει νέα πιθανά μόρια με λειτουργίες που δεν έχουμε ξαναδεί."

Ο Ντουράντ συμφώνησε. "Η ίδια προσέγγιση θα μπορούσε να εφαρμοστεί στις προσπάθειες ανακάλυψης φαρμάκων που στοχεύουν άλλες καταστάσεις, όπως ο καρκίνος και οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες", είπε.

Ορισμένοι ερευνητές αναπτύσσουν μηχανική μάθηση για να κατανοήσουν καλύτερα τα ίδια τα ανθεκτικά μικρόβια. A Επικοινωνίες για τη φύση μια μελέτη από το 2018 περιέγραψε χρήσιμα μοτίβα που δημιουργήθηκαν από έναν αλγόριθμο υπολογιστή που ανέλυσε 1.595 στελέχη M. φυματίωση και αποκάλυψε απροσδόκητες γενετικές υπογραφές αντίστασης που θα μπορούσαν να στοχοποιηθούν στο μέλλον. Όπως σημείωσαν οι συγγραφείς, ένα βασικό χαρακτηριστικό αυτής της εφαρμογής ήταν «η ικανότητα της πλατφόρμας να δημιουργεί υποθέσεις» πέρα ​​από αυτό που μπορούσαν να φανταστούν οι ερευνητές.

Αυτά τα δίκτυα μπορεί επίσης κάποια μέρα να είναι σε θέση να παρέχουν μια πιο ολιστική εικόνα της βακτηριακής συμπεριφοράς και να βοηθήσουν τους επιστήμονες να κατανοήσουν πώς οι περιβαλλοντικές επιρροές αλλάζουν την αποτελεσματικότητα των αντιβιοτικών, είπε ο de la Fuente. Η διερεύνηση τεράστιων ποσοτήτων δεδομένων για μοτίβα στα επίπεδα θρεπτικών ουσιών, το pH, τις συγκεντρώσεις οξυγόνου και άλλους παράγοντες θα μπορούσε να βοηθήσει να δείξει το δρόμο για πιο αποτελεσματικές θεραπείες στο μέλλον.

Το ανθρώπινο άγγιγμα

Η επιτυχία του νέου αλγορίθμου ώθησε ορισμένους συγγραφείς πρωτοσέλιδων να διακηρύξουν την αυγή μιας νέας εποχής αντιβιοτικών που εφευρέθηκε από την τεχνητή νοημοσύνη. Αλλά ως ειδικός στη μηχανική μάθηση, ο Barzilay είναι γρήγορος να επιβεβαιώσει αυτούς τους ισχυρισμούς. Η ανακάλυψη δεν θα ήταν δυνατή χωρίς στοχαστική ανθρώπινη εργασία, σημείωσε. «Δεν είναι η μηχανή που εφηύρε το μόριο. Είναι ότι το μηχάνημα βοήθησε τους ανθρώπους να σαρώσουν τον τεράστιο χώρο των δυνατοτήτων και να μεγεθύνουν το γόνιμο σύνολο υποθέσεων που δοκίμασαν."

Ο Collins συμφώνησε και σημείωσε ότι χωρίς ποιοτικά δεδομένα εκπαίδευσης που επιλέγονται από ανθρώπους, ακόμη και ένας ισχυρός αλγόριθμος μπορεί να είναι αναποτελεσματικός ή ακόμη και μεροληπτικός. Επιπλέον, περισσότεροι από ένας ερευνητές προειδοποίησαν ότι η ποσότητα των ποιοτικών δεδομένων που είναι διαθέσιμα για τα δίκτυα εκπαίδευσης για την εύρεση νέων αντιβιοτικών είναι επί του παρόντος περιορισμένη, γεγονός που αποτελεί εμπόδιο για μελλοντική εργασία.

Παρ' όλη τη φαινομενική ισχύ του, η εργασία σε πυρίτιο δεν θα αντικαταστήσει τις δοκιμές in vitro - και σίγουρα όχι τις κλινικές δοκιμές. Παρόλο που ο Collins προβλέπει ότι κάποια μέρα θα «φτάσουν βόρεια του 90%» σε ακρίβεια πρόβλεψης (από το σημερινό 51%), ο μετέπειτα πειραματισμός θα συνεχίσει να είναι απαραίτητος.

Ο De la Fuente πρόσθεσε, «Όποτε χρησιμοποιείτε υπολογιστές, φτάνετε πάντα στο ίδιο εμπόδιο, που είναι ότι… το μηχάνημα πιστεύει ότι τα μόρια που έχει δημιουργήσει θα είναι καλά — ως αντιβιοτικά σε αυτή την περίπτωση. Πρέπει λοιπόν να επικυρώσουμε τα μόρια» με εργαστηριακά πειράματα.

Έτσι, οι ανθρώπινοι ερευνητές τα βλέπουν ως νέα υπολογιστικά εργαλεία εντοπισμού θέσης, που διερευνούν το βαθύ μοριακό τοπίο για αόρατο πιθανό φαρμακολογικό πλούτο.

Μία από τις τελικές επιτυχίες σε αυτόν τον τομέα θα ήταν η χρήση της τεχνητής νοημοσύνης για την ανακάλυψη ή το σχεδιασμό αντιβιοτικών πραγματικά «ανθεκτικών». Παρόλο που αυτό είναι ένα από τα έργα που αναλαμβάνει ο de la Fuente αυτή τη στιγμή, είπε ότι «το «αντίσταση από αντίσταση» είναι κάτι σαν στόχος σε φεγγάρι». Ως μικροβιολόγος, είπε, «Σέβομαι πολύ τα βακτήρια. … Το καλύτερο που μπορούμε να κάνουμε είναι να προσπαθήσουμε να συμβαδίσουμε μαζί τους σε αυτόν τον αγώνα εξοπλισμών… χωρίς να σκεφτόμαστε ότι κερδίσαμε τη μάχη.”

Αυτό το άρθρο ανατυπώθηκε στις  TheAtlantic.com .