Το ζαχαρούχο καμουφλάζ στον κορωνοϊό προσφέρει στοιχεία εμβολίου

Τα κύτταρα είναι γούνινα. Αυτό μπορεί να αποτελεί έκπληξη, καθώς οι εικονογραφήσεις των σχολικών βιβλίων τόσο συχνά αντιπροσωπεύουν ένα κύτταρο τόσο ομαλό - «κάτι σαν ένα μπαλόνι γεμάτο νερό», δήλωσε η Elisa Fadda, υπολογιστική χημικός στο Πανεπιστήμιο Maynooth στην Ιρλανδία. «Αλλά αυτό δεν είναι απολύτως αλήθεια». Στην πραγματικότητα, η επιφάνεια ενός κυττάρου είναι στολισμένη με έναν δασικό θόλο από σάκχαρα, περίπλοκες και ποικίλες συστάδες υδατανθράκων που εκτείνονται σαν κλαδιά και φύλλα από κορμούς πρωτεϊνών δέντρων. Και επειδή αυτός ο θόλος είναι το πρόσωπο που δείχνει ένα κύτταρο στον κόσμο, αυτοί οι σύνθετοι υδατάνθρακες ή οι γλυκάνες παίζουν κρίσιμο ρόλο στις συναντήσεις και τις αλληλεπιδράσεις του με άλλα κύτταρα ή μόρια.

Η εξέχουσα θέση των γλυκανών στη βιοϊατρική έρευνα έχει αυξηθεί εδώ και αρκετό καιρό, καθώς οι ερευνητές έχουν εξερευνήσει πώς τα σάκχαρα βοηθούν στην ενεργοποίηση, ρύθμιση και κατεύθυνση της ανοσολογικής απόκρισης. Η μελέτη της δομής και της λειτουργίας των γλυκανών στην ανθρώπινη υγεία και νόσο έχει ήδη οδηγήσει σε καλύτερη κατανόηση των διαφόρων παθογόνων παραγόντων και σε νέες θεραπείες και εμβόλια. Ωστόσο, η πανδημία COVID-19 έφερε μεγαλύτερη επείγουσα ανάγκη στο θέμα, επειδή πολλοί επιστήμονες πιστεύουν ότι η γνώση των γλυκανών θα μπορούσε να αποδειχθεί απαραίτητη για την καταπολέμηση του ιού SARS-CoV-2. Αρκετές ερευνητικές ομάδες έχουν ήδη δημοσιεύσει τα πρώτα λεπτομερή μοντέλα των γλυκανών του ιού — μοντέλα που δείχνουν τις πιθανές ευπάθειες του παθογόνου.

Οι πολλές ζωτικές χρήσεις των σακχάρων

Υπάρχει ένας λόγος για τον οποίο η γονιδιωματική και η πρωτεϊνική έχουν πηδήξει μπροστά από τη γλυκομική:Η απόλυτη πολυπλοκότητα των σακχάρων καθιστά πιο δύσκολη τη μελέτη τους. Το DNA, το RNA και οι πρωτεΐνες είναι γραμμικά μόρια κατασκευασμένα σύμφωνα με καθορισμένα σύνολα κανόνων και οι επιστήμονες έχουν τα εργαλεία για να τα ταξινομήσουν, να τα αναλύσουν και να τα χειριστούν. Αλλά οι γλυκάνες είναι διακλαδιζόμενες δομές που συναρμολογούνται χωρίς γνωστό πρότυπο. Η ίδια θέση σε δύο ίδιες πρωτεΐνες μπορεί να καταλαμβάνεται από πολύ διαφορετικές γλυκάνες, για παράδειγμα. Οι γλυκάνες έχουν επίσης εκθετικά περισσότερες πιθανές διαμορφώσεις από το DNA ή τις πρωτεΐνες:Τρία διαφορετικά νουκλεοτίδια μπορούν να δημιουργήσουν έξι διακριτές αλληλουχίες DNA. τρία αμινοξέα μπορούν να δημιουργήσουν έξι μοναδικά πεπτίδια. τρία δομικά στοιχεία γλυκάνης μπορούν να σχηματίσουν περισσότερες από χίλιες δομές. Οι γλυκάνες είναι εύκαμπτες, ταλαντευόμενες και μεταβλητές. περίπλοκη, δυναμική και κάπως απρόβλεπτη. Η ανάλυσή τους απαιτεί μεγαλύτερη τεχνική τεχνογνωσία και πιο εξελιγμένο εξοπλισμό.

Ως αποτέλεσμα, «ο τομέας της γλυκοβιολογίας ήταν περισσότερο ένας εξειδικευμένος κλάδος», δήλωσε ο Max Crispin, γλυκοβιολόγος στο Πανεπιστήμιο του Southampton στην Αγγλία και ένας από τους ηγέτες της πρόσφατης εργασίας SARS-CoV-2 για τις γλυκάνες (μέρος του που δημοσιεύτηκε χθες στο Science ).

Ωστόσο, την τελευταία δεκαετία περίπου, έχει γίνει προφανές ότι αυτοί οι υδατάνθρακες πρέπει να λαμβάνονται ευρύτερα υπόψη στη βιολογία. «Τα σάκχαρα δεν είναι μόνο χριστουγεννιάτικα λαμπάκια εκεί για να κάνουν τα πράγματα χαρούμενα», είπε ο Βίκτορ Νίζετ, ερευνητής παιδιατρικής στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Ντιέγκο, ο οποίος ειδικεύεται στις αλληλεπιδράσεις ξενιστή-μικροβίου και στις μολυσματικές ασθένειες. "Αποτελούν κρίσιμο στοιχείο της δομής του σπιτιού."

Οι γλυκάνες βοηθούν στη σταθεροποίηση των πρωτεϊνών και στη διασφάλιση ότι διπλώνουν σωστά. Ως υποδοχείς στις επιφάνειες των κυττάρων, ρυθμίζουν τη λειτουργία και την κίνηση των κυττάρων. Συμμετέχουν σε διαδικασίες που κυμαίνονται από τη σηματοδότηση του αυξητικού παράγοντα έως τη σύνδεση του σπέρματος και του ωαρίου. Καθορίζουν τον τύπο αίματος ενός ατόμου. Έχουν εμπλακεί σε καρδιαγγειακές παθήσεις, διαβήτη και άλλες ιατρικές καταστάσεις.

«Παίζουν πραγματικά μια τεράστια ποικιλία ρόλων στο σώμα και μόλις αρχίζουμε να κατανοούμε τη σύνθεση αυτών των γλυκανών και το πού βρίσκονται», δήλωσε ο Andrew Ward, υπολογιστικός βιολόγος στο Scripps Research Institute στην Καλιφόρνια. /P>

Χωρίς να λάβουμε υπόψη τα σάκχαρα, δεν μπορούμε να καταλάβουμε πλήρως πώς αλληλεπιδρούν και λειτουργούν οι πρωτεΐνες και τα κύτταρα. «Φανταστείτε έναν κόσμο στον οποίο ο καθένας από εμάς γνώριζε μόνο ένα κλάσμα του αλφαβήτου», έγραψε ο Τζέιμι Μαρθ, μοριακός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, Σάντα Μπάρμπαρα, σε μια πρόσφατη επιστολή προς την Nature Cell Biology .

Ο HIV ανοίγει το δρόμο

Η άνοδος της γλυκοβιολογίας έχει μεταμορφώσει ιδιαίτερα την ανοσολογία. Οι γλυκάνες βοηθούν στην ενεργοποίηση, την κυκλοφορία και τη ρύθμιση των κυττάρων του ανοσοποιητικού. Ορισμένα ανοσοκύτταρα είναι προετοιμασμένα για να αναγνωρίζουν τόσο τα ανθρώπινα όσο και τα μη ανθρώπινα σάκχαρα, έτσι ώστε να μπορούν να αντιδράσουν στα δεύτερα ή να σταματήσουν παρουσία του πρώτου.

Τα βακτήρια και οι ιοί έχουν εξελιχθεί για να επωφεληθούν από αυτό το γεγονός. Σύμφωνα με τον Nizet, τα παθογόνα χρησιμοποιούν τις γλυκάνες «σε κάθε βήμα» στην αλληλεπίδρασή τους με τον ξενιστή - για να αποκτήσουν πρόσβαση και να εισβάλουν στα κύτταρα ξενιστές, στη μετανάστευση σε διαφορετικούς ιστούς στόχους, στην αποφυγή του ανοσοποιητικού συστήματος, στην πρόκληση φλεγμονής που μπορεί οδηγούν σε ορισμένα συμπτώματα ασθένειας.

Αλλά οι επιστήμονες δεν άρχισαν να κάνουν πολλές από αυτές τις συνδέσεις μέχρι που άρχισαν να διαχωρίζουν τη βιολογία του HIV, του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας. «Πραγματικά, η εργασία για τον HIV έθεσε τα θεμέλια», είπε ο Ward — ιδιαίτερα όταν πρόκειται για την καθοδήγηση των προσπαθειών για τη δημιουργία αποτελεσματικών εμβολίων και θεραπειών. "Έχουμε μάθει πολλά για τις γλυκάνες εξαιτίας αυτού."

Τώρα, «αν πάτε σε ένα συνέδριο για το εμβόλιο για τον HIV, είναι βασικά μια συνάντηση γλυκοβιολογίας πολύ υψηλού επιπέδου», είπε ο James Paulson, μοριακός βιολόγος στο Scripps. "Σχεδόν κάθε άτομο που έχει εμβόλιο HIV σκέφτεται πρώτα τα σάκχαρα όταν σχεδιάζει ένα εμβόλιο."

Αυτό οφείλεται κυρίως στο ότι ο ιός HIV χρησιμοποιεί τον κυτταρικό μηχανισμό του ξενιστή του για να καλύψει τον εαυτό του σε ανθρώπινες γλυκάνες. Η επιφανειακή πρωτεΐνη του ιού που του επιτρέπει να συνδεθεί και να εισέλθει στα ανθρώπινα κύτταρα καλύπτεται πλήρως από αυτά τα σάκχαρα:Τουλάχιστον το ήμισυ της μάζας της πρωτεΐνης που λειτουργεί είναι υδατάνθρακες. Αυτή η λεγόμενη ασπίδα γλυκάνης καμουφλάρει τον ιό ως «εαυτό» για να τον κρύψει από το ανοσοποιητικό σύστημα. «Είναι σαν λύκος με ένδυμα προβάτου», είπε ο Philip Gordts, γλυκοβιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Ντιέγκο.

Στην πραγματικότητα, οι ερευνητές άρχισαν να συνειδητοποιούν ότι ο HIV καλύπτεται από τόσες πολλές γλυκάνες που «σχεδόν υπερψήνει την προστασία», είπε ο Crispin. Υπάρχει τόσο υψηλή πυκνότητα σακχάρων που δεν είναι όλα προσβάσιμα για χημική τροποποίηση όπως θα ήταν συνήθως οι ανθρώπινες γλυκάνες. Κατά συνέπεια, ορισμένα επιθέματα γλυκάνης στον ιό παραμένουν σε μια λιγότερο ώριμη, πιο πρωτόγονη χημική μορφή.

Αυτά τα πρωτόγονα επιθέματα γλυκάνης είναι τόσο κρίσιμα για την επιτυχία του HIV όσο και βασική αδυναμία. Παρουσιάζοντας τα έμπλαστρα στα κυκλοφορούντα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, ο ιός μεταφέρεται στους λεμφαδένες όπου μπορεί να μολύνει τα Τ κύτταρα που είναι ο πρωταρχικός στόχος του. Ωστόσο, μετά από λίγα χρόνια, στο ένα τρίτο περίπου των ασθενών με χρόνια μόλυνση, το ανοσοποιητικό σύστημα αρχίζει να αναγνωρίζει αυτές τις γλυκάνες ως ξένες και παράγει αντισώματα για την καταπολέμηση του παθογόνου παράγοντα.

Στην πραγματικότητα, όταν ανακαλύφθηκε το πρώτο από αυτά τα αντισώματα, οι ερευνητές σοκαρίστηκαν όταν είδαν ότι αναγνώριζε ένα συγκεκριμένο σύμπλεγμα γλυκανών στον HIV. Τα αντισώματα συνήθως στοχεύουν πρωτεΐνες, όχι σάκχαρα — και αυτά τα σάκχαρα φαινόταν ιδιαίτερα απίθανοι στόχοι επειδή είχαν κατασκευαστεί για τον ιό από ανθρώπινα κύτταρα. Το να τα ακολουθήσεις θα μπορούσε να οδηγήσει σε αυτοάνοση απόκριση. «Αυτό ήταν το εδραιωμένο δόγμα», είπε ο Κρίσπιν, «ότι δεν μπορούσες να πάρεις αντισώματα εναντίον αυτών των σακχάρων». (Οι ερευνητές ήταν τόσο σίγουροι για αυτό που ονόμασαν την καλυμμένη με ζάχαρη επιφάνεια του HIV «σιωπηλό πρόσωπο».)

Αλλά από τότε, έχουν εντοπιστεί πολλά περισσότερα τέτοια αντισώματα. Πολλά από αυτά έχουν εξελιχθεί ώστε να αναγνωρίζουν κάποιο συνδυασμό πρωτεΐνης και γλυκάνης. Άλλοι έχουν εξελιχθεί για να αντιμετωπίζουν τις γλυκάνες που εμποδίζουν την πρόσβαση στους πρωτεϊνικούς στόχους τους. "Έτσι τα σάκχαρα διαμορφώνουν εξ ολοκλήρου όλα τα γενικά εξουδετερωτικά αντισώματα", είπε ο Crispin.

Οι ερευνητές συνειδητοποίησαν ότι ένα εμβόλιο θα πρέπει επομένως να περιλαμβάνει γλυκάνες για να τονώσει σωστά το ανοσοποιητικό σύστημα για να καταπολεμήσει τον HIV. Ένα εμβόλιο που προκάλεσε μια αντίδραση κατά των γυμνών ιικών πρωτεϊνών μπορεί να μην είναι αποτελεσματικό ενάντια στον πραγματικό ιό, ο οποίος έκρυβε αυτές τις πρωτεΐνες πίσω από μια ασπίδα γλυκάνης.

Ομοίως, γίνονται συνεχείς προσπάθειες για την ανάπτυξη νέων αναστολέων του HIV που αναγνωρίζουν τις γλυκάνες του. Ορισμένες από αυτές τις αντιικές θεραπείες βρίσκονται τώρα σε κλινικές δοκιμές.

Μια βασική αλλά ευάλωτη ασπίδα

Μια πυκνή ασπίδα γλυκάνης προστατεύει επίσης τους ιούς της γρίπης, όχι μόνο καλύπτοντάς τους από το ανοσοποιητικό σύστημα αλλά βοηθώντας τη γρίπη να γίνει ένας κινούμενος ανοσολογικός στόχος. Οι ιοί μπορούν εύκολα να προσθέσουν σάκχαρα όπου δεν υπήρχαν, καθιστώντας τα προηγουμένως αποτελεσματικά αντισώματα ανίσχυρα.

Αλλά βασίζονται στις γλυκάνες και με άλλους σημαντικούς τρόπους. Η γρίπη προσκολλάται σε μια επικρατούσα γλυκάνη στα κύτταρα ξενιστές όταν εισάγεται σε αυτά. Στην πραγματικότητα, η ζάχαρη καθορίζει ποιους ιστούς μολύνει ο ιός - και ποια είδη. Όταν, για παράδειγμα, μεταλλαγμένα στελέχη της γρίπης των πτηνών μεταπηδούν σε ανθρώπινους ξενιστές, είναι συχνά επειδή οι αλληλεπιδράσεις του ιού με ορισμένες γλυκάνες έχουν αλλάξει. "Είναι μόνο μια μικρή διαφορά στις γλυκάνες που προστατεύει τους ανθρώπους από τη γρίπη των πτηνών", δήλωσε ο Gordan Lauc, γλυκοβιολόγος στο Πανεπιστήμιο του Ζάγκρεμπ στην Κροατία.

Ο ιός της γρίπης βασίζεται επίσης σε ένα ένζυμο που κόβει τις γλυκάνες για να διαφύγει από τα κύτταρα ξενιστές και να εξαπλωθεί σε όλο το σώμα. Αρκετά αποτελεσματικά αντιγριπικά, συμπεριλαμβανομένου του Tamiflu, αναστέλλουν αυτά τα ένζυμα.

Τα βακτήρια χρησιμοποιούν γλυκάνες για να μεταμφιεστούν στο σώμα, επίσης. Μερικά βακτήρια επικαλύπτονται σε κάψουλες ζάχαρης που προορίζονται να μιμηθούν τις ανθρώπινες γλυκάνες. Τα εμβόλια με βάση τη γλυκάνη έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά εναντίον τους. Άλλα παθογόνα ρίχνουν γλυκάνες ως δόλωμα για να απομακρύνουν τη φωτιά του ανοσοποιητικού συστήματος. Αρκετές αυτοάνοσες διαταραχές (όπως το σύνδρομο Guillain-Barré) προέρχονται από τις γλυκάνες ενός εισβολέα που προκαλούν αντισώματα τα οποία στη συνέχεια αντιδρούν διασταυρούμενα με υγιείς ανθρώπινους ιστούς.

Οι επιστήμονες στρέφουν τώρα την προσοχή τους στις γλυκάνες που καλύπτουν τον ιό SARS-CoV-2 για να κατανοήσουν καλύτερα τον τρόπο λειτουργίας του COVID-19. Ανακάλυψαν ότι η πρωτεΐνη ακίδας που χρησιμοποιείται από τον κοροναϊό για να συνδεθεί με τα ανθρώπινα κύτταρα καλύπτεται από μια ασπίδα γλυκάνης - αλλά μια λιγότερο πυκνή από αυτή του HIV και πολλών άλλων ιών. Επιπλέον, αυτές οι θέσεις γλυκάνης δεν φαίνεται να μεταλλάσσονται στον βαθμό που μεταλλάσσονται στη γρίπη.

«Αυτό υποδηλώνει ότι τα αντισώματα μπορεί να είναι ένα επιτυχημένο εργαλείο κατά του SARS-CoV-2», είπε ο Lauc. Αν και οι γλυκάνες προστατεύουν ορισμένες περιοχές της πρωτεΐνης ακίδας, υπάρχουν αρκετές τρύπες σε αυτή την προστασία ώστε να υποψιαστούν οι ερευνητές ότι οι γλυκάνες παίζουν επίσης άλλο ρόλο. Τώρα κατασκευάζουν μοντέλα για να διαχωρίσουν αυτές τις πιθανές λειτουργίες, οι οποίες θα μπορούσαν να κυμαίνονται από τη διατήρηση της σταθερότητας της ιικής πρωτεΐνης έως τη βοήθεια της δέσμευσής της στα κύτταρα που μολύνει.

Πρόσφατα, μια ομάδα επιστημόνων αποκάλυψε μια πιθανή θεραπεία με αντισώματα που περιλαμβάνει γλυκάνες. Άλλες έρευνες που βρίσκονται σε εξέλιξη εντοπίζουν μη θωρακισμένες περιοχές συνδυασμών πρωτεϊνών και γλυκάνης-πρωτεΐνης ως ευάλωτα σημεία στον στόχο. (Τούτου λεχθέντος, τα εμβόλια COVID-19 που βρίσκονται τώρα σε κλινικές δοκιμές φαίνεται να βασίζονται σε DNA ή RNA.)

«Όποτε έχετε έναν νέο ιό σαν αυτόν, πρέπει να ανοίξετε τα μάτια σας σε σχεδόν τα πάντα», είπε ο Paulson. Ο Lauc, για παράδειγμα, συλλέγει δεδομένα COVID-19 σε χιλιάδες άτομα των οποίων οι γλυκάνες είχαν προηγουμένως αναλυθεί. ελπίζει να καθορίσει εάν τα πρότυπα σακχάρου μπορούν να βοηθήσουν στην πρόβλεψη του κινδύνου μόλυνσης ή της ευαισθησίας σε πιο σοβαρά συμπτώματα. Άλλοι ερευνητές κατευθύνουν αυτού του είδους την εργασία σε πολλές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου.

«Το Glycomics είναι πραγματικά το επόμενο εμπόδιο που πρέπει να σπάσουμε», είπε ο Gordts. "Είναι πραγματικά το επόμενο πεδίο μετά τη γονιδιωματική και την πρωτεϊνομική που πρέπει να πολεμήσουμε."