Οι επιστήμονες πιάνουν γονίδια που πηδούν επανακαλωδίωση γονιδιωμάτων
Πριν από περίπου 500 εκατομμύρια χρόνια, κάτι που θα άλλαζε για πάντα την πορεία της ευκαρυωτικής ανάπτυξης αναπτύχθηκε στο γονιδίωμα κάποιου τυχερού οργανισμού:ένα γονίδιο που ονομάζεται Pax6 . Το γονίδιο πιστεύεται ότι ενορχηστρώνει το σχηματισμό ενός πρωτόγονου οπτικού συστήματος και στους οργανισμούς σήμερα, ξεκινά έναν γενετικό καταρράκτη που στρατολογεί περισσότερα από 2.000 γονίδια για την κατασκευή διαφορετικών τμημάτων του ματιού.
Pax6 είναι μόνο ένα από τα χιλιάδες γονίδια που κωδικοποιούν παράγοντες μεταγραφής που το καθένα έχει την ισχυρή ικανότητα να ενισχύει και να αποσιωπά χιλιάδες άλλα γονίδια. Ενώ οι γενετιστές έχουν κάνει άλματα στην κατανόηση του τρόπου με τον οποίο θα μπορούσαν να έχουν εξελιχθεί γονίδια με σχετικά απλές, άμεσες λειτουργίες, οι εξηγήσεις για τους παράγοντες μεταγραφής διέφευγαν σε μεγάλο βαθμό τους επιστήμονες. Το πρόβλημα είναι ότι η επιτυχία ενός παράγοντα μεταγραφής εξαρτάται από το πόσο χρήσιμα στοχεύει τεράστιους αριθμούς θέσεων σε όλο το γονιδίωμα ταυτόχρονα. είναι δύσκολο να φανταστεί κανείς πώς η φυσική επιλογή το επιτρέπει να συμβεί αυτό. Η απάντηση μπορεί να είναι το κλειδί για την κατανόηση του πόσο πολύπλοκες εξελικτικές καινοτομίες προκύπτουν, όπως τα μάτια, είπε ο Cédric Feschotte, μοριακός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο Cornell.
Για περισσότερο από μια δεκαετία, η Feschotte επισημαίνει τα τρανσποζόνια ως τους απόλυτους καινοτόμους στα ευκαρυωτικά γονιδιώματα. Τα τρανσποζόνια είναι γενετικά στοιχεία που μπορούν να αντιγραφούν και να εισάγουν αυτά τα αντίγραφα σε όλο το γονιδίωμα χρησιμοποιώντας ένα ένζυμο ματίσματος που παράγουν. Ο Feschotte μπορεί να βρήκε επιτέλους το όπλο καπνίσματος που έψαχνε:Όπως ανέφεραν πρόσφατα ο ίδιος και οι συνάδελφοί του στο Science , αυτά τα γονίδια που πηδούν έχουν συγχωνευθεί με άλλα γονίδια σχεδόν 100 φορές σε τετράποδα τα τελευταία 300 εκατομμύρια χρόνια και πολλά από τα προκύπτοντα γενετικά μάσα είναι πιθανό να κωδικοποιούν παράγοντες μεταγραφής.
Η μελέτη παρέχει μια εύλογη εξήγηση για το πώς οι λεγόμενοι κύριοι ρυθμιστές όπως το Pax6 θα μπορούσε να είχε γεννηθεί, είπε η Rachel Cosby, η πρώτη συγγραφέας της νέας μελέτης, η οποία ήταν διδακτορική φοιτήτρια στο εργαστήριο του Feschotte και τώρα είναι μεταδιδακτορική στα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας. Αν και οι επιστήμονες είχαν διατυπώσει τη θεωρία ότι το Pax6 προέκυψε από ένα τρανσποζόνιο πριν από εκατοντάδες εκατομμύρια χρόνια, οι μεταλλάξεις έκτοτε έχουν κρύψει τις ενδείξεις για το πώς σχηματίστηκε. «Μπορούσαμε να δούμε ότι πιθανότατα προήλθε από ένα τρανσποζόνιο, αλλά συνέβη τόσο καιρό πριν που χάσαμε το παράθυρο για να δούμε πώς εξελίχτηκε», είπε.
Ο David Adelson, πρόεδρος βιοπληροφορικής και υπολογιστικής γενετικής στο Πανεπιστήμιο της Αδελαΐδας στην Αυστραλία, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη, είπε:«Αυτή η μελέτη παρέχει μια καλή μηχανιστική κατανόηση του τρόπου με τον οποίο μπορούν να σχηματιστούν αυτά τα νέα γονίδια και εμπλέκει ξεκάθαρα τη δραστηριότητα του τρανσποζονίου. η ίδια ως αιτία.»
Οι επιστήμονες γνώριζαν από καιρό ότι τα τρανσποζόνια μπορούν να συγχωνευτούν με καθιερωμένα γονίδια επειδή έχουν δει τις μοναδικές γενετικές υπογραφές των τρανσποζονίων σε μια χούφτα από αυτά, αλλά ο ακριβής μηχανισμός πίσω από αυτά τα απίθανα συμβάντα σύντηξης ήταν σε μεγάλο βαθμό άγνωστος. Αναλύοντας γονίδια με υπογραφές τρανσποζονίων από σχεδόν 600 τετράποδα, οι ερευνητές βρήκαν 106 διαφορετικά γονίδια που μπορεί να έχουν συγχωνευθεί με ένα τρανσποζόνιο. Το ανθρώπινο γονιδίωμα φέρει 44 γονίδια που πιθανόν να έχουν γεννηθεί με αυτόν τον τρόπο.
Η δομή των γονιδίων στους ευκαρυώτες είναι περίπλοκη, επειδή τα σχέδια τους για την παραγωγή πρωτεϊνών διασπώνται από ιντρόνια. Αυτές οι μη κωδικοποιητικές αλληλουχίες μεταγράφονται, αλλά αποκόπτονται από τις μεταγραφές αγγελιαφόρου RNA προτού πραγματοποιηθεί η μετάφραση σε πρωτεΐνη. Αλλά σύμφωνα με τη νέα μελέτη του Feschotte, ένα τρανσποζόνιο μπορεί περιστασιακά να πηδήξει σε ένα εσώνιο και να αλλάξει αυτό που μεταφράζεται. Σε ορισμένες από αυτές τις περιπτώσεις, η πρωτεΐνη που παράγεται από το γονίδιο σύντηξης είναι ένας συνδυασμός του αρχικού προϊόντος και του ενζύμου ματίσματος του τρανσποζονίου (τρανσποτάση).
Μόλις δημιουργηθεί η πρωτεΐνη σύντηξης, «έχει ένα έτοιμο σύνολο πιθανών θέσεων δέσμευσης διάσπαρτες σε όλο το γονιδίωμα», είπε ο Adelson, επειδή το τμήμα της τρανσποζάσης εξακολουθεί να έλκεται από τρανσποζόνια. Όσο περισσότερες πιθανές θέσεις δέσμευσης για την πρωτεΐνη σύντηξης, τόσο μεγαλύτερη είναι η πιθανότητα αλλαγής της γονιδιακής έκφρασης στο κύτταρο, προκαλώντας δυνητικά νέες λειτουργίες.
«Αυτά δεν είναι απλώς νέα γονίδια, αλλά ολόκληρες νέες αρχιτεκτονικές για τις πρωτεΐνες», είπε ο Feschotte.
Ο Κόσμπι περιέγραψε τα 106 γονίδια σύντηξης που περιγράφονται στη μελέτη ως «την πιο μικροσκοπική κορυφή του παγόβουνου». Ο Adelson συμφώνησε και εξήγησε γιατί:Γεγονότα που δημιουργούν τυχαία γονίδια σύντηξης για λειτουργικές, μη επιβλαβείς πρωτεΐνες βασίζονται σε μια σειρά συμπτώσεων και πρέπει να είναι εξαιρετικά σπάνια. Για να εξαπλωθούν τα γονίδια σύντηξης σε έναν πληθυσμό και να αντέξουν τη δοκιμασία του χρόνου, η φύση πρέπει επίσης να τα επιλέξει θετικά με κάποιο τρόπο. Για να έχουν βρει οι ερευνητές τόσο εύκολα τα παραδείγματα που περιγράφονται στη μελέτη, τα τρανσποζόνια πρέπει σίγουρα να προκαλούν συμβάντα σύντηξης πολύ πιο συχνά, είπε.
«Όλα αυτά τα βήματα είναι πολύ απίθανο να συμβούν, αλλά έτσι λειτουργεί η εξέλιξη», είπε ο Feschotte. «Είναι πολύ ιδιόρρυθμο, ευκαιριακό και πολύ απίθανο στο τέλος, ωστόσο το βλέπεις να συμβαίνει ξανά και ξανά στις χρονικές κλίμακες εκατοντάδων εκατομμυρίων ετών».
Για να ελέγξουν εάν τα γονίδια σύντηξης λειτουργούσαν ως παράγοντες μεταγραφής, η Κόσμπι και οι συνάδελφοί της επισκέφτηκαν ένα που εξελίχθηκε σε νυχτερίδες πριν από 25 εκατομμύρια έως 45 εκατομμύρια χρόνια - μια ανοιγοκλείδα στον εξελικτικό χρόνο. Όταν χρησιμοποίησαν το CRISPR για να το διαγράψουν από το γονιδίωμα της νυχτερίδας, οι αλλαγές ήταν εντυπωσιακές:Η αφαίρεση απορρύθμισε εκατοντάδες γονίδια. Μόλις το αποκατέστησαν, συνεχίστηκε η φυσιολογική γονιδιακή δραστηριότητα.
Για την Adelson, αυτό δείχνει ότι ο Cosby και οι συν-συγγραφείς της πρακτικά «έπιασαν ένα από αυτά τα γεγονότα fusion στην πράξη». Πρόσθεσε, «Είναι ιδιαίτερα εκπληκτικό γιατί δεν θα περίμενες ένας νέος παράγοντας μεταγραφής να προκαλέσει χονδρική ανακαλωδίωση μεταγραφικών δικτύων εάν είχε αποκτηθεί σχετικά πρόσφατα».
Αν και οι ερευνητές δεν προσδιόρισαν οριστικά τη λειτουργία των άλλων πρωτεϊνών σύντηξης, τα γενετικά χαρακτηριστικά των μεταγραφικών παραγόντων υπάρχουν:Περίπου το ένα τρίτο των πρωτεϊνών σύντηξης περιέχουν ένα μέρος που ονομάζεται KRAB που σχετίζεται με την καταστολή της μεταγραφής του DNA στα ζώα. Το γιατί οι τρανσποζάσες έτειναν να συγχωνεύονται με γονίδια που κωδικοποιούν KRAB είναι ένα μυστήριο, είπε ο Feschotte.
Τα τρανσποζόνια αποτελούν ένα μεγάλο κομμάτι ευκαρυωτικού DNA, ωστόσο οι οργανισμοί λαμβάνουν ακραία μέτρα για να ρυθμίσουν προσεκτικά τη δραστηριότητά τους και να αποτρέψουν τον όλεθρο που προκαλείται από προβλήματα όπως η γονιδιωματική αστάθεια και οι επιβλαβείς μεταλλάξεις. Αυτοί οι κίνδυνοι έκαναν τον Adelson να αναρωτηθεί εάν τα γονίδια σύντηξης μερικές φορές θέτουν σε κίνδυνο την εύρυθμη γονιδιακή ρύθμιση. «Όχι μόνο ενοχλείτε ένα πράγμα, αλλά διαταράσσετε ολόκληρο τον καταρράκτη των πραγμάτων», είπε. «Πώς γίνεται να αλλάξεις την έκφραση όλων αυτών των πραγμάτων και να μην έχεις τρικέφαλο ρόπαλο;» Ο Κόσμπι, ωστόσο, πιστεύει ότι είναι απίθανο ένα γονίδιο σύντηξης που οδηγεί σε επιβλαβείς μορφογενείς αλλαγές να διαδοθεί εύκολα μέσω ενός πληθυσμού.
Ο Damon Lisch, γενετιστής φυτών στο Πανεπιστήμιο Purdue που μελετά μετατιθέμενα στοιχεία και δεν συμμετείχε στη μελέτη, είπε ότι ελπίζει ότι αυτή η μελέτη αντεπιτίθεται σε μια ευρέως διαδεδομένη αλλά λανθασμένη αντίληψη ότι τα τρανσποζόνια είναι «άχρηστο DNA». Τα μεταφερόμενα στοιχεία δημιουργούν τεράστια ποικιλία και έχουν εμπλακεί στην εξέλιξη του πλακούντα και του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος, εξήγησε. "Αυτά δεν είναι σκουπίδια - είναι ζωντανά μικρά πλάσματα στο γονιδίωμά σας που βρίσκονται υπό πολύ ενεργή επιλογή για μεγάλες χρονικές περιόδους και αυτό σημαίνει ότι εξελίσσουν νέες λειτουργίες για να παραμείνουν στο γονιδίωμά σας", είπε.
Αν και αυτή η μελέτη υπογραμμίζει τον μηχανισμό που κρύβεται πίσω από τα γονίδια σύντηξης τρανσποζάσης, η συντριπτική πλειονότητα του νέου γενετικού υλικού θεωρείται ότι σχηματίζεται μέσω γενετικού διπλασιασμού, στον οποίο τα γονίδια αντιγράφονται κατά λάθος και τα πρόσθετα αποκλίνουν μέσω μετάλλαξης. Αλλά μια μεγάλη ποσότητα γενετικού υλικού δεν σημαίνει ότι οι νέες πρωτεϊνικές λειτουργίες θα είναι σημαντικές, είπε ο Κόσμπι, ο οποίος συνεχίζει να ερευνά τη λειτουργία των πρωτεϊνών σύντηξης.
«Η εξέλιξη είναι ο απόλυτος τεχνίτης και ο απόλυτος καιροσκόπος», είπε ο David Schatz, μοριακός γενετιστής στο Πανεπιστήμιο Yale που δεν συμμετείχε στη μελέτη. "Αν δώσετε στην εξέλιξη ένα εργαλείο, μπορεί να μην το χρησιμοποιήσει αμέσως, αλλά αργά ή γρήγορα θα το εκμεταλλευτεί."
