Η σύνθετη αλήθεια για το "junk DNA"
Φανταστείτε το ανθρώπινο γονιδίωμα ως μια χορδή που εκτείνεται σε όλο το μήκος ενός γηπέδου ποδοσφαίρου, με όλα τα γονίδια που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες συγκεντρωμένα στο άκρο κοντά στα πόδια σας. Κάντε δύο μεγάλα βήματα μπροστά. Όλες οι πληροφορίες για την πρωτεΐνη βρίσκονται τώρα πίσω σας.
Το ανθρώπινο γονιδίωμα έχει τρία δισεκατομμύρια ζεύγη βάσεων στο DNA του, αλλά μόνο το 2% περίπου από αυτά κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Τα υπόλοιπα φαίνονται σαν άσκοπο φούσκωμα, μια αφθονία αντιγραφών αλληλουχιών και γονιδιωματικά αδιέξοδα που συχνά χαρακτηρίζονται ως «άχρηστο DNA». Αυτή η εκπληκτικά ανέξοδη κατανομή γενετικού υλικού δεν περιορίζεται στους ανθρώπους:Ακόμη και πολλά βακτήρια φαίνεται να αφιερώνουν το 20% του γονιδιώματός τους σε μη κωδικοποιητικό υλικό πλήρωσης.
Πολλά μυστήρια εξακολουθούν να περιβάλλουν το ζήτημα του τι είναι το μη κωδικοποιητικό DNA και αν είναι πραγματικά άχρηστο σκουπίδια ή κάτι περισσότερο. Μέρη του, τουλάχιστον, έχουν αποδειχθεί ζωτικής σημασίας βιολογικά. Αλλά ακόμη και πέρα από το ζήτημα της λειτουργικότητάς του (ή της έλλειψής του), οι ερευνητές αρχίζουν να εκτιμούν πώς το μη κωδικοποιητικό DNA μπορεί να είναι ένας γενετικός πόρος για τα κύτταρα και ένα φυτώριο όπου μπορούν να εξελιχθούν νέα γονίδια.
«Σιγά σιγά, αργά, αργά, η ορολογία του «άχρηστου DNA» [έχει] αρχίσει να πεθαίνει», είπε η Κριστίνα Σίσου, γενετιστής στο Πανεπιστήμιο Brunel του Λονδίνου.
Οι επιστήμονες αναφέρθηκαν επιπόλαια στο «άχρηστο DNA» ήδη από τη δεκαετία του 1960, αλλά χρησιμοποίησαν τον όρο πιο επίσημα το 1972, όταν ο γενετιστής και εξελικτικός βιολόγος Susumu Ohno τον χρησιμοποίησε για να υποστηρίξει ότι τα μεγάλα γονιδιώματα θα φιλοξενούσαν αναπόφευκτα αλληλουχίες, συσσωρευμένες παθητικά σε πολλά χιλιετίες, που δεν κωδικοποιούσαν πρωτεΐνες. Αμέσως μετά, οι ερευνητές απέκτησαν αδιάσειστα στοιχεία για το πόσο άφθονα είναι αυτά τα σκουπίδια στα γονιδιώματα, πόσο ποικίλη είναι η προέλευσή του και πόσο μεγάλο μέρος του μεταγράφεται σε RNA παρά το γεγονός ότι δεν υπάρχουν τα σχέδια για τις πρωτεΐνες.
Η τεχνολογική πρόοδος στον προσδιορισμό αλληλουχίας, ιδιαίτερα τις τελευταίες δύο δεκαετίες, έχει κάνει πολλά για να αλλάξει τον τρόπο με τον οποίο οι επιστήμονες σκέφτονται για το μη κωδικοποιητικό DNA και RNA, είπε ο Σίσου. Αν και αυτές οι μη κωδικοποιητικές αλληλουχίες δεν φέρουν πληροφορίες πρωτεΐνης, μερικές φορές διαμορφώνονται από την εξέλιξη σε διαφορετικά άκρα. Ως αποτέλεσμα, οι λειτουργίες των διαφόρων κατηγοριών "σκουπιδιών" — στο βαθμό που έχουν λειτουργίες — γίνονται πιο ξεκάθαρες.
Τα κύτταρα χρησιμοποιούν μέρος από το μη κωδικοποιητικό DNA τους για να δημιουργήσουν ένα ποικίλο θηριοτροφείο μορίων RNA που ρυθμίζουν ή βοηθούν στην παραγωγή πρωτεΐνης με διάφορους τρόπους. Ο κατάλογος αυτών των μορίων συνεχίζει να επεκτείνεται, με μικρά πυρηνικά RNA, microRNA, μικρά παρεμβαλλόμενα RNA και πολλά άλλα. Μερικά είναι μικρά τμήματα, συνήθως μήκους λιγότερο από δύο δωδεκάδες ζεύγη βάσεων, ενώ άλλα είναι κατά μια τάξη μεγέθους μεγαλύτερα. Μερικά υπάρχουν ως διπλά σκέλη ή διπλώνουν τον εαυτό τους σε βρόχους φουρκέτας. Αλλά όλα αυτά μπορούν να συνδεθούν επιλεκτικά σε έναν στόχο, όπως ένα μεταγράφημα αγγελιαφόρου RNA, είτε για να προωθήσουν είτε να αναστείλουν τη μετάφρασή του σε πρωτεΐνη.
Αυτά τα RNA μπορούν να έχουν σημαντικές επιπτώσεις στην ευημερία ενός οργανισμού. Πειραματικές διακοπές λειτουργίας ορισμένων microRNAs σε ποντίκια, για παράδειγμα, έχουν προκαλέσει διαταραχές που κυμαίνονται από τρόμο έως ηπατική δυσλειτουργία.
Μακράν η μεγαλύτερη κατηγορία μη κωδικοποιητικού DNA στα γονιδιώματα των ανθρώπων και πολλών άλλων οργανισμών αποτελείται από τρανσποζόνια, τμήματα του DNA που μπορούν να αλλάξουν τη θέση τους μέσα σε ένα γονιδίωμα. Αυτά τα «γονίδια που πηδούν» έχουν την τάση να δημιουργούν πολλά αντίγραφα του εαυτού τους - μερικές φορές εκατοντάδες χιλιάδες - σε όλο το γονιδίωμα, λέει ο Seth Cheetham, γενετιστής στο Πανεπιστήμιο του Κουίνσλαντ στην Αυστραλία. Πιο παραγωγικά είναι τα ρετροτρανσποζόνια, τα οποία εξαπλώνονται αποτελεσματικά δημιουργώντας αντίγραφα RNA του εαυτού τους που μετατρέπονται ξανά σε DNA σε άλλο σημείο του γονιδιώματος. Περίπου το ήμισυ του ανθρώπινου γονιδιώματος αποτελείται από τρανσποζόνια. Σε ορισμένα φυτά αραβοσίτου, το ποσοστό αυτό ανεβαίνει περίπου στο 90%.
Το μη κωδικοποιητικό DNA εμφανίζεται επίσης στα γονίδια των ανθρώπων και άλλων ευκαρυωτών (οργανισμοί με σύνθετα κύτταρα) στις αλληλουχίες εσωνίων που διακόπτουν τις αλληλουχίες εξονίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνη. Όταν τα γονίδια μεταγράφονται, το RNA του εξονίου ματίζεται σε mRNA, ενώ μεγάλο μέρος του RNA του ιντρονίου απορρίπτεται. Αλλά ένα μέρος του RNA ιντρονίου μπορεί να μετατραπεί σε μικρά RNA που εμπλέκονται στην παραγωγή πρωτεϊνών. Το γιατί οι ευκαρυώτες έχουν εσώνια είναι ένα ανοιχτό ερώτημα, αλλά οι ερευνητές υποπτεύονται ότι τα ιντρόνια βοηθούν στην επιτάχυνση της εξέλιξης των γονιδίων διευκολύνοντας την αναδιάταξη των εξονίων σε νέους συνδυασμούς.
Ένα μεγάλο και μεταβλητό τμήμα του μη κωδικοποιητικού DNA στα γονιδιώματα αποτελείται από πολύ επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες διαφόρων μηκών. Τα τελομερή που καλύπτουν τα άκρα των χρωμοσωμάτων, για παράδειγμα, αποτελούνται σε μεγάλο βαθμό από αυτά. Φαίνεται πιθανό ότι οι επαναλήψεις βοηθούν στη διατήρηση της ακεραιότητας των χρωμοσωμάτων (η βράχυνση των τελομερών μέσω της απώλειας των επαναλήψεων συνδέεται με τη γήρανση). Ωστόσο, πολλές από τις επαναλήψεις στα κύτταρα δεν εξυπηρετούν κανέναν γνωστό σκοπό και μπορούν να αποκτηθούν και να χαθούν κατά τη διάρκεια της εξέλιξης, φαινομενικά χωρίς αρνητικές επιπτώσεις.
Μια κατηγορία μη κωδικοποιούμενου DNA που ιντριγκάρει πολλούς επιστήμονες αυτές τις μέρες είναι τα ψευδογονίδια, τα οποία συνήθως θεωρούνται ως υπολείμματα λειτουργικών γονιδίων που αντιγραφούν κατά λάθος και στη συνέχεια υποβαθμίστηκαν μέσω μετάλλαξης. Εφόσον λειτουργεί ένα αντίγραφο του αρχικού γονιδίου, η φυσική επιλογή μπορεί να ασκήσει μικρή πίεση για να διατηρήσει ανέπαφο το περιττό αντίγραφο.
Παρόμοια με σπασμένα γονίδια, τα ψευδογονίδια μπορεί να φαίνονται σαν πεμπτουσία γονιδιωματικά σκουπίδια. Αλλά ο Cheetham προειδοποιεί ότι ορισμένα ψευδογονίδια μπορεί να μην είναι καθόλου «ψευδο». Πολλά από αυτά, λέει, υποτίθεται ότι ήταν ελαττωματικά αντίγραφα αναγνωρισμένων γονιδίων και επισημάνθηκαν ως ψευδογονίδια χωρίς πειραματικά στοιχεία ότι δεν ήταν λειτουργικά.
Τα ψευδογονίδια μπορούν επίσης να αναπτύξουν νέες λειτουργίες. «Μερικές φορές μπορούν πραγματικά να ελέγξουν τη δραστηριότητα του γονιδίου από το οποίο αντιγράφηκαν», είπε ο Cheetham, εάν το RNA τους είναι αρκετά παρόμοιο με αυτό του γονιδίου που λειτουργεί για να αλληλεπιδράσει με αυτό. Ο Sisu σημειώνει ότι η ανακάλυψη το 2010 ότι το PTENP1 Το ψευδογονίδιο είχε βρει μια δεύτερη ζωή ως ένα RNA που ρυθμίζει την ανάπτυξη του όγκου, έπεισε πολλούς ερευνητές να εξετάσουν πιο προσεκτικά τα ψευδογονικά σκουπίδια.
Επειδή οι δυναμικές μη κωδικοποιητικές αλληλουχίες μπορούν να παράγουν τόσες πολλές γονιδιωματικές αλλαγές, οι αλληλουχίες μπορούν να αποτελέσουν και την κινητήρια δύναμη για την εξέλιξη νέων γονιδίων και την πρώτη ύλη για αυτήν. Οι ερευνητές βρήκαν ένα παράδειγμα αυτού στο ERVW-1 γονίδιο, το οποίο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη απαραίτητη για την ανάπτυξη του πλακούντα σε πιθήκους, πιθήκους και ανθρώπους του Παλαιού Κόσμου. Το γονίδιο προέκυψε από μια ρετροϊική λοίμωξη σε ένα προγονικό πρωτεύον πριν από περίπου 25 εκατομμύρια χρόνια, φέρνοντας μια βόλτα με ένα ρετροτρανσποζόνιο στο γονιδίωμα του ζώου. Το ρετροτρανσποζόνιο "βασικά συνεπέλεξε αυτό το στοιχείο, πηδώντας γύρω από το γονιδίωμα, και το μετέτρεψε σε κάτι που είναι πραγματικά κρίσιμο για τον τρόπο με τον οποίο αναπτύσσονται οι άνθρωποι", είπε ο Cheetham.
Αλλά πόσο από αυτό το DNA χαρακτηρίζεται ως αληθινό «σκουπίδια» με την έννοια ότι δεν εξυπηρετεί κανένα χρήσιμο σκοπό για ένα κύτταρο; Αυτό συζητείται έντονα. Το 2012, το ερευνητικό πρόγραμμα Encyclopedia of DNA Elements (Encode) ανακοίνωσε τα ευρήματά του ότι περίπου το 80% του ανθρώπινου γονιδιώματος φαινόταν να έχει μεταγραφεί ή αλλιώς βιοχημικά ενεργό και επομένως μπορεί να είναι λειτουργικό. Ωστόσο, αυτό το συμπέρασμα αμφισβητήθηκε ευρέως από τους επιστήμονες που επεσήμαναν ότι το DNA μπορεί να μεταγραφεί για πολλούς λόγους που δεν έχουν καμία σχέση με τη βιολογική χρησιμότητα.
Ο Alexander Palazzo από το Πανεπιστήμιο του Τορόντο και ο T. Ryan Gregory από το Πανεπιστήμιο του Guelph περιέγραψαν αρκετές σειρές αποδείξεων — συμπεριλαμβανομένων εξελικτικών εκτιμήσεων και μεγέθους γονιδιώματος — που υποδηλώνουν έντονα ότι «τα ευκαρυωτικά γονιδιώματα είναι γεμάτα με ανεπιθύμητο DNA που μεταγράφεται σε χαμηλό επίπεδο. ” Ο Dan Graur του Πανεπιστημίου του Χιούστον υποστήριξε ότι λόγω μεταλλάξεων, λιγότερο από το ένα τέταρτο του ανθρώπινου γονιδιώματος μπορεί να έχει μια εξελικτικά διατηρημένη λειτουργία. Αυτές οι ιδέες εξακολουθούν να συνάδουν με την απόδειξη ότι οι «εγωιστικές» δραστηριότητες των τρανσποζονίων, για παράδειγμα, μπορεί να είναι συνεπακόλουθες για την εξέλιξη των ξενιστών τους.
Ο Cheetham πιστεύει ότι το δόγμα για το «άχρηστο DNA» έχει επιβαρύνει την έρευνα σχετικά με το πόσο από αυτό αξίζει αυτή την περιγραφή. «Βασικά αποθαρρύνει τους ανθρώπους να μάθουν αν υπάρχει κάποια λειτουργία ή όχι», είπε. Από την άλλη πλευρά, λόγω της βελτιωμένης αλληλουχίας και άλλων μεθόδων, «είμαστε σε μια χρυσή εποχή κατανόησης του μη κωδικοποιητικού DNA και του μη κωδικοποιητικού RNA», δήλωσε ο Zhaolei Zhang, γενετιστής στο Πανεπιστήμιο του Τορόντο που μελετά το ρόλο των αλληλουχιών σε ορισμένες ασθένειες.
Στο μέλλον, οι ερευνητές μπορεί να είναι ολοένα και λιγότερο διατεθειμένοι να περιγράψουν οποιαδήποτε από τις μη κωδικοποιητικές αλληλουχίες ως ανεπιθύμητη, επειδή υπάρχουν πολλοί άλλοι πιο ακριβείς τρόποι να τις χαρακτηρίσουν τώρα. Για τον Σισού, ο καλύτερος τρόπος προς τα εμπρός του πεδίου είναι να έχει ανοιχτό μυαλό όταν αξιολογεί τις εκκεντρότητες του μη κωδικοποιητικού DNA και RNA και τη βιολογική τους σημασία. Οι άνθρωποι θα πρέπει «να κάνουν ένα βήμα πίσω και να συνειδητοποιήσουν ότι τα σκουπίδια ενός ατόμου είναι ο θησαυρός ενός άλλου», είπε.
