Για να μάθετε περισσότερα γρήγορα, τα εγκεφαλικά κύτταρα σπάνε το DNA τους
Αντιμέτωπος με μια απειλή, ο εγκέφαλος πρέπει να ενεργήσει γρήγορα, οι νευρώνες του να κάνουν νέες συνδέσεις για να μάθουν τι μπορεί να σημαίνει τη διαφορά μεταξύ ζωής και θανάτου. Αλλά στην απάντησή του, ο εγκέφαλος θέτει επίσης το διακύβευμα:Όπως δείχνει μια ανησυχητική πρόσφατη ανακάλυψη, για να εκφράσουν τα γονίδια μάθησης και μνήμης πιο γρήγορα, τα εγκεφαλικά κύτταρα κόβουν το DNA τους σε κομμάτια σε πολλά σημεία-κλειδιά και στη συνέχεια ξαναχτίζουν το σπασμένο γονιδίωμά τους αργότερα.
Το εύρημα δεν παρέχει απλώς πληροφορίες για τη φύση της πλαστικότητας του εγκεφάλου. Αποδεικνύει επίσης ότι η θραύση του DNA μπορεί να είναι μια ρουτίνα και σημαντικό μέρος των φυσιολογικών κυτταρικών διεργασιών - κάτι που έχει επιπτώσεις στον τρόπο με τον οποίο οι επιστήμονες σκέφτονται για τη γήρανση και τις ασθένειες και πώς προσεγγίζουν τα γονιδιωματικά γεγονότα που συνήθως έχουν διαγράψει ως απλώς κακή τύχη.
Η ανακάλυψη προκαλεί ακόμη μεγαλύτερη έκπληξη, επειδή οι θραύσεις διπλού κλώνου DNA, στις οποίες κόβονται και οι δύο ράγες της ελικοειδής σκάλας στην ίδια θέση κατά μήκος του γονιδιώματος, είναι ένα ιδιαίτερα επικίνδυνο είδος γενετικής βλάβης που σχετίζεται με καρκίνο, νευροεκφυλισμό και γήρανση. Είναι πιο δύσκολο για τα κύτταρα να επιδιορθώσουν τα σπασίματα του διπλού κλώνου από άλλα είδη βλάβης του DNA, επειδή δεν υπάρχει ένα άθικτο "πρότυπο" που να καθοδηγεί την επανασύνδεση των κλώνων.
Ωστόσο, έχει επίσης αναγνωριστεί από καιρό ότι η θραύση του DNA μερικές φορές παίζει επίσης εποικοδομητικό ρόλο. Όταν τα κύτταρα διαιρούνται, οι θραύσεις διπλού κλώνου επιτρέπουν την κανονική διαδικασία γενετικού ανασυνδυασμού μεταξύ των χρωμοσωμάτων. Στο αναπτυσσόμενο ανοσοποιητικό σύστημα, επιτρέπουν σε κομμάτια DNA να ανασυνδυαστούν και να δημιουργήσουν ένα ποικίλο ρεπερτόριο αντισωμάτων. Τα διαλείμματα διπλής έλικας έχουν επίσης εμπλακεί στην ανάπτυξη των νευρώνων και στη συμβολή στην ενεργοποίηση ορισμένων γονιδίων. Ωστόσο, αυτές οι συναρτήσεις φαίνονται σαν εξαιρέσεις στον κανόνα ότι τα σπασίματα διπλού κλώνου είναι τυχαία και ανεπιθύμητα.
Αλλά ένα σημείο καμπής ήρθε το 2015. Η Li-Huei Tsai, νευροεπιστήμονας και διευθύντρια του Picower Institute for Learning and Memory στο Ινστιτούτο Τεχνολογίας της Μασαχουσέτης, και οι συνάδελφοί της παρακολουθούσαν προηγούμενες εργασίες που είχαν συνδέσει τη νόσο του Αλτσχάιμερ με τη συσσώρευση διαλείμματα διπλής αλυσίδας στους νευρώνες. Προς έκπληξή τους, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η διέγερση των καλλιεργημένων νευρώνων πυροδότησε θραύσματα διπλής αλυσίδας στο DNA τους και τα σπασίματα αύξησαν γρήγορα την έκφραση δώδεκα γονιδίων ταχείας δράσης που σχετίζονται με τη συναπτική δραστηριότητα στη μάθηση και τη μνήμη.
Οι ρήξεις διπλής έλικας φάνηκαν να είναι απαραίτητες για τη ρύθμιση της γονιδιακής δραστηριότητας που είναι σημαντική για τη λειτουργία των νευρώνων. Η Τσάι και οι συνεργάτες της υπέθεσαν ότι τα σπασίματα ουσιαστικά απελευθέρωσαν ένζυμα που ήταν κολλημένα κατά μήκος στριμμένων κομματιών DNA, ελευθερώνοντάς τα να μεταγράψουν γρήγορα σχετικά κοντινά γονίδια. Αλλά η ιδέα «συναντήθηκε με πολύ σκεπτικισμό», είπε ο Τσάι. "Οι άνθρωποι απλά δυσκολεύονται να φανταστούν ότι τα σπασίματα του διπλού κλώνου μπορεί στην πραγματικότητα να είναι φυσιολογικά σημαντικά."
Παρόλα αυτά, ο Paul Marshall, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Πανεπιστήμιο του Queensland στην Αυστραλία, και οι συνάδελφοί του αποφάσισαν να δώσουν συνέχεια στο εύρημα. Η δουλειά τους, η οποία εμφανίστηκε το 2019, επιβεβαίωσε και επέκτεινε τις παρατηρήσεις από την ομάδα του Tsai. Έδειξε ότι η θραύση του DNA προκάλεσε δύο κύματα ενισχυμένης μεταγραφής γονιδίων, ένα άμεσο και ένα αρκετές ώρες αργότερα.
Ο Μάρσαλ και οι συνάδελφοί του πρότειναν έναν μηχανισμό δύο βημάτων για να εξηγήσουν το φαινόμενο:Όταν το DNA σπάει, μερικά μόρια ενζύμου ελευθερώνονται για μεταγραφή (όπως πρότεινε η ομάδα του Tsai) και η θέση της θραύσης επισημαίνεται επίσης χημικά με μια ομάδα μεθυλίου. -ονομάζεται επιγενετικός δείκτης. Αργότερα, όταν ξεκινά η επιδιόρθωση του σπασμένου DNA, ο δείκτης αφαιρείται — και στη διαδικασία, ακόμη περισσότερα ένζυμα μπορούν να διαρρεύσουν ελεύθερα, ξεκινώντας τον δεύτερο γύρο μεταγραφής.
"Το σπάσιμο του διπλού κλώνου δεν περιλαμβάνεται μόνο ως έναυσμα", είπε ο Marshall, "στη συνέχεια γίνεται δείκτης και αυτός ο ίδιος ο δείκτης είναι λειτουργικός όσον αφορά τη ρύθμιση και την καθοδήγηση του μηχανήματος σε αυτήν τη θέση."
Έκτοτε, άλλες μελέτες έχουν δείξει κάτι παρόμοιο. Το ένα, που δημοσιεύτηκε πέρυσι, συσχετίστηκε με το διπλό σκέλος όχι μόνο με το σχηματισμό μιας μνήμης φόβου, αλλά και με την ανάμνησή της.
Τώρα, σε μια μελέτη τον περασμένο μήνα στο PLOS ONE , η Tsai και οι συνεργάτες της έχουν δείξει ότι αυτός ο αντιδιαισθητικός μηχανισμός έκφρασης γονιδίων μπορεί να επικρατεί στον εγκέφαλο. Αυτή τη φορά, αντί να χρησιμοποιήσουν καλλιεργημένους νευρώνες, εξέτασαν κύτταρα στον εγκέφαλο ζωντανών ποντικών που μάθαιναν να συσχετίζουν ένα περιβάλλον με ηλεκτροπληξία. Όταν η ομάδα χαρτογράφησε γονίδια που υπέστησαν θραύσματα διπλής έλικας στον προμετωπιαίο φλοιό και στον ιππόκαμπο ποντικών που είχαν σοκαριστεί, διαπίστωσαν ότι σημειώθηκαν σπασίματα κοντά σε εκατοντάδες γονίδια, πολλά από τα οποία εμπλέκονταν σε συναπτικές διαδικασίες που σχετίζονται με τη μνήμη.
Εξίσου ενδιαφέρον, ωστόσο, ήταν ότι κάποια ρήγματα διπλής έλικας συνέβαιναν επίσης στους νευρώνες ποντικών που δεν είχαν σοκαριστεί. «Αυτά τα διαλείμματα συμβαίνουν κανονικά στον εγκέφαλο», είπε ο Timothy Jarome, νευροεπιστήμονας στο Πολυτεχνικό Ινστιτούτο της Βιρτζίνια και το State University που δεν συμμετείχε στη μελέτη, αλλά έχει κάνει σχετική εργασία. "Πιστεύω ότι αυτή είναι η πιο εκπληκτική πτυχή από αυτό, επειδή υποδηλώνει ότι συμβαίνει συνεχώς."
Σε περαιτέρω υποστήριξη αυτού του συμπεράσματος, οι επιστήμονες παρατήρησαν επίσης σπασίματα διπλού κλώνου σε μη νευρωνικά εγκεφαλικά κύτταρα που ονομάζονται γλοία, στα οποία ρυθμίζουν μια διαφορετική ποικιλία γονιδίων. Το εύρημα υποδηλώνει έναν ρόλο της γλοίας στον σχηματισμό και την αποθήκευση των αναμνήσεων και υπονοεί ότι η θραύση του DNA μπορεί να είναι ένας ρυθμιστικός μηχανισμός σε πολλούς άλλους τύπους κυττάρων. "Είναι πιθανώς ένας ευρύτερος μηχανισμός από ό,τι πιστεύουμε ότι είναι", είπε ο Jarome.
Αλλά ακόμα κι αν το σπάσιμο του DNA είναι ένας ιδιαίτερα γρήγορος τρόπος πρόκλησης κρίσιμης γονιδιακής έκφρασης, είτε για εδραίωση μνήμης είτε για άλλες κυτταρικές λειτουργίες, είναι επίσης επικίνδυνο. Εάν τα σπασίματα του διπλού κλώνου συμβαίνουν ξανά και ξανά στις ίδιες θέσεις και δεν επιδιορθωθούν σωστά, ενδέχεται να χαθούν γενετικές πληροφορίες. Επιπλέον, «αυτός ο τύπος γονιδιακής ρύθμισης θα μπορούσε να καταστήσει τους νευρώνες ευάλωτους σε γονιδιωματικές βλάβες, ειδικά κατά τη διάρκεια της γήρανσης και υπό νευροτοξικές συνθήκες», είπε ο Tsai.
«Είναι ενδιαφέρον ότι χρησιμοποιείται τόσο εντατικά στον εγκέφαλο», είπε ο Bruce Yankner, νευρολόγος και γενετιστής στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ που δεν συμμετείχε στη νέα εργασία, «και ότι τα κύτταρα μπορούν να το ξεφύγουν χωρίς να υποστούν καταστροφική βλάβη. .”
Αυτό συμβαίνει πιθανώς επειδή η διαδικασία επισκευής είναι αποτελεσματική και αποτελεσματική — αλλά με την ηλικία, αυτό θα μπορούσε να αλλάξει. Ο Τσάι, ο Μάρσαλ και άλλοι μελετούν αν και πώς αυτό θα μπορούσε να γίνει μηχανισμός νευροεκφυλισμού σε καταστάσεις όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ. Ο Yankner λέει ότι θα μπορούσε επίσης να συμβάλει δυνητικά σε καρκίνους της γλοίας ή σε διαταραχή μετατραυματικού στρες. Και αν οι ρήξεις διπλού κλώνου ρυθμίζουν τη γονιδιακή δραστηριότητα σε κύτταρα εκτός του νευρικού συστήματος, η κατάρρευση αυτού του μηχανισμού θα μπορούσε επίσης να οδηγήσει, ας πούμε, σε απώλεια μυών ή καρδιακή νόσο.
Καθώς οι λεπτομέρειες και οι χρήσεις αυτού του μηχανισμού στο σώμα γίνονται καλύτερα κατανοητές, θα μπορούσαν τελικά να καθοδηγήσουν την ανάπτυξη νέων ιατρικών θεραπειών. Τουλάχιστον, είπε ο Μάρσαλ, η απλή προσπάθεια αποτροπής σπασίματος διπλού κλώνου μπορεί να μην είναι η σωστή προσέγγιση, δεδομένης της σημασίας τους στις βασικές διαδικασίες μνήμης.
Αλλά το έργο καταδεικνύει επίσης μια ευρύτερη ανάγκη να σταματήσουμε να σκεφτόμαστε το γονιδίωμα με στατικούς όρους και να αρχίσουμε να το οραματιζόμαστε ως κάτι δυναμικό. «Όποτε χρησιμοποιείτε αυτό το πρότυπο [DNA], ενοχλείτε το πρότυπο, αλλάζετε το πρότυπο», είπε ο Μάρσαλ. "Και αυτό δεν είναι απαραίτητα κακό."
Αυτός και οι συνάδελφοί του έχουν αρχίσει να εξετάζουν άλλους τύπους αλλαγών στο DNA που σχετίζονται με απορρύθμιση και αρνητικές συνέπειες, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου. Έχουν αποκαλύψει ορισμένους κρίσιμους ρόλους για αυτές τις αλλαγές, καθώς και στη ρύθμιση βασικών διαδικασιών που σχετίζονται με τη μνήμη.
Ο Μάρσαλ πιστεύει ότι πολλοί ερευνητές εξακολουθούν να δυσκολεύονται να δουν το σπάσιμο του DNA ως θεμελιώδη ρυθμιστικό μηχανισμό της μεταγραφής γονιδίων. «Δεν έχει πιάσει πραγματικά ακόμα», είπε. «Οι άνθρωποι εξακολουθούν να έχουν την ιδέα ότι πρόκειται για βλάβη στο DNA». Ελπίζει όμως ότι η δουλειά του και τα νέα αποτελέσματα από την ομάδα του Τσάι «θα ανοίξουν την πόρτα σε άλλους ανθρώπους… να ερευνήσουν λίγο βαθύτερα».
