Τα κύτταρα εκτοξεύουν τα δικά τους μονοπάτια για να πλοηγηθούν μέσα στο σώμα
Ακόμη και όταν δεν είναι εμφανές, τα κύτταρα στους ιστούς και τα όργανά μας κινούνται συνεχώς. Στην πραγματικότητα, η ικανότητα των κυττάρων να φτάνουν εκεί που πρέπει να πάνε είναι απαραίτητη για την υγεία και την επιβίωσή μας. Τα κύτταρα του δέρματος μεταναστεύουν για να επουλώσουν πληγές. Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μεταναστεύουν για να καταπολεμήσουν τις λοιμώξεις.
«Κάθε μέρα κοιτάς το σώμα σου και δεν αλλάζει πολύ», είπε ο Peter Devreotes, καθηγητής κυτταρικής βιολογίας στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Johns Hopkins. "Αλλά τα κύτταρα μέσα σε αυτό μεταναστεύουν συνεχώς."
Ξεκινά από τα πρώτα στάδια της ζωής. Όταν είμαστε έμβρυα μόλις λίγων εβδομάδων, ένας ειδικός πληθυσμός κυττάρων «νευρικής ακρολοφίας» στην πλάτη μας εξαπλώνεται ξαφνικά στο σώμα για να γίνει ένα ευρύ φάσμα βασικών ιστών - οστά, χόνδροι και νεύρα στο πρόσωπο, τένοντες, χρωστικά κύτταρα στο το δέρμα, μέρη της καρδιάς και πολλά άλλα.
Αλλά πώς ξέρουν αυτά τα κύτταρα πού να πάνε; Μελέτες από καιρό έδειξαν ότι ακολουθούσαν χημικά ίχνη στις διαδρομές τους. Οι βιολόγοι παραδοσιακά έβλεπαν αυτές τις χημικές διαβαθμίσεις ως απλές και τα κύτταρα ως απλούς οπαδούς:Όπως τα σκυλιά που συρρέουν προς το άρωμα του φαγητού, τα κύτταρα αντιλήφθηκαν την κλίση και ακολούθησαν τη ροή των σημάτων πίσω στην πηγή. Αμέτρητα παραδείγματα αυτού έχουν βρεθεί μεταξύ βακτηρίων και άλλων κυττάρων που πλοηγούνται στην άγρια φύση, καθώς και μέσα σε μεγαλύτερους οργανισμούς. Όταν τρυπάτε το δέρμα σας, για παράδειγμα, ο ιστός γύρω από την τομή απελευθερώνει ένα σύννεφο μορίων που προσελκύουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος σέρνονται προς το μέρος του και αποτρέπουν τη μόλυνση.
Ωστόσο, οι επιστήμονες κατάλαβαν επίσης ότι αυτό το σύστημα δεν μπορεί να αντέξει πολλές από τις μεταναστεύσεις που εκτυλίσσονται στο σώμα. Η δομή των απλών παθητικών κλίσεων είναι πολύ εύθραυστη και διαταράσσεται πολύ εύκολα. Απλές κλίσεις όπως αυτές δεν φτάνουν πάντα αρκετά μακριά για να καθοδηγήσουν τα μεγαλύτερα ταξίδια των κελιών και μπορεί να εξαφανιστούν πολύ γρήγορα για να διατηρηθούν οι μεταναστεύσεις που χρειάζονται περισσότερο χρόνο. Η αύξηση της ευαισθησίας των κυττάρων μπορεί να φαίνεται σαν ένας τρόπος για να αντισταθμιστούν αυτά τα προβλήματα, αλλά τότε τα κύτταρα μπορεί συχνά να είναι πολύ πλημμυρισμένα με σήματα για να αντιληφθούν από πού προέρχονται. Για να λειτουργήσει μια απλή κλίση, πρέπει να είναι τέλεια και τίποτα δεν μπορεί να πάει στραβά. Αλλά στην πραγματικότητα, τα κελιά πρέπει να βρουν έναν τρόπο πλοήγησης κάτω από κάθε είδους συνθήκες.
Τώρα οι ερευνητές ανακάλυψαν ένα άλλο κρίσιμο μέρος της απάντησης, αυτό που εξηγεί πώς τα κύτταρα κατευθύνονται στους προορισμούς τους στη μετανάστευση της νευρικής ακρολοφίας και πιθανώς και σε άλλες κινήσεις. Η νέα εργασία δείχνει ότι εκτός από τη χρήση χημικών ενδείξεων, τα κύτταρα νευρικής ακρολοφίας «αισθάνονται» τον δρόμο τους μέσα από το σώμα, δημιουργώντας μοτίβα φυσικής έντασης στον περιβάλλοντα ιστό που τους δείχνουν προς το σωστό δρόμο. Στην πραγματικότητα, τα κελιά δημιουργούν τα σήματα που χρησιμοποιούν για να κατευθύνουν τον εαυτό τους.
Η εύρεση αυτού του μηχανισμού πλοήγησης δεν διευκρινίζει απλώς πώς τα κύτταρα νευρικής ακρολοφίας πραγματοποιούν τη ζωτική τους μετανάστευση. Επίσης, επικυρώνει περαιτέρω μια ιδέα που συγκεντρώνει δύναμη τα τελευταία μόλις χρόνια:ότι οι «αυτοπαραγόμενες διαβαθμίσεις» είναι απαραίτητες για τη μετανάστευση κυττάρων και ότι αυτές οι διαβαθμίσεις μπορούν να δημιουργηθούν από όλα τα είδη παραγόντων — όχι μόνο από χημικά.
Πώς τα κύτταρα κατακτούν τους λαβύρινθους
Ο Robert Insall του Πανεπιστημίου της Γλασκόβης συνειδητοποίησε ότι κάτι δεν πήγαινε καλά με την παραδοσιακή εξήγηση όταν η ομάδα του έτρεχε τον έλεγχο για ένα πείραμα πριν από μερικά χρόνια. Για να δείξει ότι η κυτταρική μετανάστευση απαιτεί μια υπάρχουσα βαθμίδα, διασκόρπισε ομοιόμορφα το λυσοφωσφατιδικό οξύ (LPA), ένα χημικό ελκυστικό που τα κύτταρα χρησιμοποιούν συνήθως ως μόριο σηματοδότησης, στον πυθμένα ενός δοχείου. Στη συνέχεια, εναπόθεσε καρκινικά κύτταρα στη μία πλευρά του δοχείου. Χωρίς μια εξαιρετικά συγκεντρωμένη πηγή του σήματος που θα τους καθοδηγούσε, περίμενε ότι αν τα κύτταρα κινούνταν πολύ, θα ήταν άσκοπο.
Αντίθετα, τα κελιά τον εξέπληξαν σέρνοντας στην άλλη άκρη του θαλάμου ακόμη και χωρίς την κλίση ως καθαρό ίχνος. Τα κελιά διέσπασαν το LPA γύρω τους και στη συνέχεια μεταναστεύονταν εκεί όπου ένιωθαν περισσότερα.
«Κάνετε αυτόν τον έλεγχο, ο οποίος υποτίθεται ότι δείχνει ότι καταλαβαίνετε τι συμβαίνει», είπε ο Insall. "Αλλά αποδεικνύεται ότι δεν καταλαβαίνεις καθόλου."
Ο Insall αργότερα έμαθε ότι αυτός ο απλός μηχανισμός είχε ανακαλυφθεί μισό αιώνα πριν. Για μια εργασία του 1966 στο Science, ο Julius Adler από το Πανεπιστήμιο του Wisconsin, Madison παρακολούθησε την Escherichia coli Τα κύτταρα διασχίζουν ένα τρυβλίο Petri γεμάτο ομοιόμορφα θρεπτικά συστατικά και οξυγόνο. Τα βακτήρια κατανάλωσαν το καύσιμο κοντά τους, οπότε υπήρχαν λιγότερα κοντά και περισσότερα στην άλλη πλευρά - ένας καλός λόγος για να μεταναστεύσουν. Έγραψε ότι «τα βακτήρια δημιουργούν μια κλίση». Αν και ο Adler δεν χρησιμοποίησε τον όρο «αυτοδημιουργημένος», κατάλαβε πλήρως ότι η κλίση ήταν ακριβώς αυτό, είπε ο Insall. "Και τότε η όλη ιδέα, η ηθική, ουσιαστικά ξεχάστηκε για τα επόμενα 50 χρόνια."
Ο Insall και η ομάδα του ξεκίνησαν πειράματα για να κατανοήσουν καλύτερα τις αυτοπαραγόμενες κλίσεις. Κατασκεύασαν μικροσκοπικά αγγεία με περίπλοκα περάσματα και κατέγραψαν κύτταρα που σκαρφαλώνουν μέσα από αυτά. Και προσομοίωσαν διαβαθμίσεις που δημιουργούνται μόνοι τους σε μοντέλα που αποδείχθηκε ότι αντικατοπτρίζουν στενά τις κινήσεις των κυττάρων στον πραγματικό κόσμο.
Το 2016 ο Insall και οι συνάδελφοί του πρότειναν ότι τα κύτταρα μπορούν να χρησιμοποιούν βαθμίδες που δημιουργούνται μόνοι τους για να κατευθύνονται. Αλλά αυτό δεν ήταν μόνο:Έδειξαν επίσης ότι με αυτές τις κλίσεις, τα κύτταρα μπορούσαν να λύσουν περίπλοκους λαβύρινθους, συμπεριλαμβανομένης μιας μινιατούρας απομίμησης του διάσημου τραπεζοειδούς λαβύρινθου φράκτη που έχτισε ο βασιλιάς William III στο Hampton Court στην Αγγλία. Ομάδες κυττάρων θα διέλυαν το LPA σε αδιέξοδα, θα αισθάνονταν την έλλειψη και θα δοκίμαζαν άλλο μονοπάτι. Ή αν υπήρχε πάρα πολύ LPA που πλημμύριζε την περιοχή, τα κύτταρα θα μπορούσαν να διασπάσουν τη συσσώρευση μέχρι να μπορέσουν να αισθανθούν ξανά την κατεύθυνση της κλίσης. Τα κύτταρα θα μπορούσαν να ακολουθήσουν τα εισερχόμενα μόρια στην πηγή τους, ακόμα κι αν ήταν σε μια γωνία ή μακριά.
Σε έναν γύρο πειραμάτων, ένα σφάλμα στο λαβύρινθο άνοιξε μια συντόμευση προς την πηγή του LPA. «Πραγματικά παρακολουθήσαμε έκπληκτοι καθώς φορτώσαμε όλα αυτά τα κελιά και είδαν αμέσως τη συντόμευση», είπε ο Insall. Τα κελιά πέρασαν κρυφά, όπως οι αγοραστές που κάνουν τις συντομεύσεις στο Ikea που τους γλιτώνουν από ένα ταξίδι στο τμήμα του καναπέ, πρόσθεσε.
«Αυτός ο εναλλακτικός μηχανισμός για την καθοδήγηση των κυττάρων… προσδίδει απίστευτη ικανότητα σε αυτά τα κύτταρα», δήλωσε ο Ντάρεν Γκίλμουρ, καθηγητής μοριακών επιστημών της ζωής στο Πανεπιστήμιο της Ζυρίχης. Οι αυτοπαραγόμενες διαβαθμίσεις εξηγούν τις κινήσεις των κυττάρων που δεν μπορούν να εξηγηθούν διαφορετικά. «Όπου υπάρχει ένα σήμα, τα κύτταρα μπορούν να το σμιλεύσουν για να συνεχίσουν να κινούνται κατευθυντικά», πρόσθεσε. "Είναι απλώς ένας τόσο κομψός μηχανισμός."
Οι αυτοπαραγόμενες κλίσεις έχουν πλέον κατανοήσει την περίπλοκη συμπεριφορά σε καρκινικά κύτταρα, έμβρυα ψαριών, ανοσοκύτταρα, βακτήρια, μούχλα λάσπης και πολλά άλλα — και τα ευρήματα συσσωρεύονται γρήγορα. «Οι άνθρωποι ανοίγουν τα μάτια τους και αυτό φαίνεται πλέον παντού, ξαφνικά», είπε η Jonna Alanko, μεταδιδακτορική στο Ινστιτούτο Επιστήμης και Τεχνολογίας της Αυστρίας. "Είμαι σίγουρος ότι αυτή είναι μόνο η κορυφή του παγόβουνου."
Ο Insall αναμένει ότι ενώ οι απλές διαβαθμίσεις εξακολουθούν να αποτελούν μέρος της εικόνας, οι περισσότερες χημικά καθοδηγούμενες μετανάστευση κυττάρων χρησιμοποιούν διαβαθμίσεις που δημιουργούνται μόνοι τους. «Βρίσκουμε παραδείγματα όπου κι αν τα αναζητήσουμε», είπε.
Ένα κινούμενο μαλακό σημείο
Μεγάλο μέρος της έρευνας μέχρι σήμερα σχετικά με τις αυτοπαραγόμενες κλίσεις εξέτασε χημικά σήματα, αλλά τα κύτταρα μπορούν να δημιουργήσουν βαθμίδες και σε άλλα φυσικά χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένων των μηχανικών ιδιοτήτων. Το πρόσφατο έγγραφο που αναλύει τα μεταναστευτικά κύτταρα νευρικής ακρολοφίας αποκάλυψε μια αυτοπαραγόμενη κλίση ακαμψίας, προς έκπληξη των συγγραφέων.
Για να κατανοήσει πώς πλοηγούνται τα κύτταρα νευρικής ακρολοφίας, ο Adam Shellard του University College του Λονδίνου δοκίμασε την ακαμψία του περιβάλλοντός τους. Εξέτασε σχολαστικά τους ιστούς μέσα σε έμβρυα βατράχου που είχαν διάμετρο μόνο ένα χιλιοστό. Πατώντας εδώ κι εκεί για να καταγράψει τα επίπεδα ακαμψίας, παρατήρησε μια κλίση με μια πιο μαλακή περιοχή ανάμεσα σε πιο άκαμπτους ιστούς. Περιέργως, το μαλακό σημείο δεν έμεινε ακίνητο. Περισσότερα πειράματα αποκάλυψαν ότι τα μεταναστευτικά κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας μαλάκωναν την εξωκυτταρική μήτρα ή το ικρίωμα πρωτεΐνης γύρω από τα γειτονικά κύτταρα, καθώς ταξίδευαν.
Αλλά παρόλο που τα κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας προκαλούν αυτή τη μαλάκυνση στο περιβάλλον τους, δεν θέλουν να παραμείνουν σε αυτό - ανταποκρίνονται μετατοπίζοντας στις πιο άκαμπτες περιοχές μπροστά. Ίσως τα κύτταρα το κάνουν επειδή, κατ' αναλογία, είναι ευκολότερο να περπατάς στο πεζοδρόμιο παρά στην άμμο, εξήγησε ο Roberto Mayor του University College του Λονδίνου, ο άλλος συγγραφέας της μελέτης.
Οι ερευνητές γνώριζαν ήδη ότι τα κύτταρα «πλακώδικα» μπροστά από τα μεταναστευτικά κύτταρα παράγουν ένα χημικό ελκυστικό που βοηθά στην έλξη των κυττάρων προς τα εμπρός. Αυτά τα κύτταρα placode απωθούνται από το άγγιγμα των κυττάρων της νευρικής ακρολοφίας, έτσι τρέχουν προς την αντίθετη κατεύθυνση. Η μηχανική κλίση που ανακαλύφθηκε πρόσφατα λειτουργεί παράλληλα με τις χημικές ενδείξεις για να οδηγήσει τη μετανάστευση των κυττάρων της νευρικής ακρολοφίας προς τα εμπρός μέσω ενός μηχανισμού «κυνηγήστε και τρέξτε».
"Κανείς δεν πίστευε ότι θα μπορούσε να είναι πραγματικά αληθινό, ούτε πίστευε ότι υπήρχε τρόπος για να λειτουργήσει αυτό, αλλά φαίνεται να είναι", είπε ο Shellard.
Όταν ο Insall διάβασε το χαρτί, του ήταν απολύτως λογικό. «Είναι πολύ ικανοποιητικό. Καταλαβαίνετε, «ναι, αυτό πρέπει να συμβεί», είπε.
Η ιδέα πιάνει. Μόλις δημοσιεύτηκε το έγγραφο, τα εισερχόμενα του Mayor πλημμύρισαν με μηνύματα από άλλους ερευνητές σχετικά με τον ίδιο μηχανισμό που φαινόταν να λειτουργεί στα έμβρυα, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού και τον καρκίνο. Οι αυτοπαραγόμενες κλίσεις ακαμψίας θα αποδειχθούν συνηθισμένες, προέβλεψε ο Mayor. "Υπάρχουν πολλά έγγραφα που θα κυκλοφορήσουν πολύ σύντομα που θα το δείξουν."
Πώς οι διαβαθμίσεις εξισορροπούν τις ανωμαλίες
Ορισμένοι ερευνητές έχουν υποστηρίξει τους λόγους για τους οποίους οι αυτοπαραγόμενες κλίσεις λειτουργούν τόσο καλά και είναι τόσο εντυπωσιακά ανθεκτικές σε διακοπές.
Έρευνα με επικεφαλής τον Sujit Datta, επίκουρο καθηγητή χημικής και βιολογικής μηχανικής στο Πανεπιστήμιο του Πρίνστον, έχει δείξει πόσο ισχυρές μπορεί να είναι οι αυτοπαραγόμενες κλίσεις. Σε μια πρόσφατη εργασία στο eLife , η ομάδα της Datta εκτύπωσε τρισδιάστατα squiggles του E. coli σε τζελ - «βασικά σαν λάκκους με μπάλα για κύτταρα», είπε. Ανεξάρτητα από το πόσο στριμωγμένες ήταν οι γραμμές, τα μεταναστευτικά κύτταρα πάντα εξομαλύνονταν σε μια ομοιόμορφη ζώνη καθώς απλώνονταν προς τα έξω στο πήκτωμα.
Οι αυτοπαραγόμενες κλίσεις εξήγησαν γιατί. Τα βακτήρια στην κορυφή των «λόφων» των squiggles ήταν πιο κοντά σε μια περιοχή γέλης γεμάτη με θρεπτικά συστατικά, και αυτή η αφθονία κορέστηκε στους αισθητήρες τους. Δεν άρχισαν να εξαπλώνονται προς τα έξω παρά μόνο αφού διέλυσαν όλα τα τοπικά θρεπτικά συστατικά και μπορούσαν να καταλάβουν ποιος δρόμος να ακολουθήσει για περισσότερα. Ωστόσο, στις «κοιλάδες» των σκουπιδιών, τα βακτήρια είχαν λιγότερα θρεπτικά συστατικά κοντά. Κατάφεραν να χαράξουν την πορεία τους και να απογειωθούν νωρίτερα. Αυτή η εκκίνηση του κεφαλιού τους επέτρεψε να πιάσουν τα βακτήρια που βρίσκονται ήδη στην κορυφή των λόφων, τα οποία ισοπέδωσε το μπροστινό μέρος των μεταναστευτικών κυττάρων.
Τα δεδομένα που παρατηρήθηκαν σε μια προεκτύπωση (τώρα εκδίδεται στο Physical Review Letters ) ότι αυτή η ίδια αρχή μπορεί να ισχύει και για άλλα είδη κλίσεων — συμπεριλαμβανομένης της κλίσης ακαμψίας Mayor και Shellard που έχουν χαρτογραφηθεί σε έμβρυα βατράχων. Διαφορετικές κλίσεις είναι πιθανό να αντέξουν αυτές τις διαταραχές, επίσης. Οι κλίσεις μπορεί να βοηθήσουν στην εξομάλυνση σημαντικών διαδικασιών στην ανάπτυξη και την επούλωση, έτσι ώστε να μην απορρίπτονται εύκολα από διαταραχές.
Ο Insall εικάζει ότι η ευρωστία των αυτοπαραγόμενων βαθμίδων θα μπορούσε να επηρεάσει τις προοπτικές για ορισμένες προτεινόμενες θεραπείες για τον καρκίνο. Πιστεύει ότι οι θεραπείες που στοχεύουν στον περιορισμό του καρκίνου παρεμποδίζοντας τις αυτοπαραγόμενες διαβαθμίσεις που ακολουθεί στο σώμα είναι απίθανο να επιτύχουν:Μπορεί να καθυστερήσουν την εξάπλωσή του, αλλά τα κύτταρα είναι πολύ πιθανό να αποκαταστήσουν τις διαβαθμίσεις. Αλλά η ανατροπή αυτής της στρατηγικής μπορεί να λειτουργήσει καλύτερα:Οι θεραπείες θα μπορούσαν να δημιουργήσουν ανταγωνιστικές κλίσεις έτσι ώστε τα κύτταρα να εξαπλωθούν σε προορισμούς στο σώμα όπου μπορεί να είναι λιγότερο επιβλαβή και πιο ευάλωτα.
Η έννοια των αυτοπαραγόμενων διαβαθμίσεων δεν είναι σημαντική μόνο και μόνο επειδή εξηγεί τις ικανότητες των κυττάρων εν κινήσει. Οι βιολόγοι μερικές φορές σκέφτονται τα κύτταρα σαν να ήταν προκαθορισμένη η συμπεριφορά τους από τα γονίδιά τους, σύμφωνα με τον Darren Gilmour, καθηγητή μοριακών επιστημών της ζωής στο Πανεπιστήμιο της Ζυρίχης. Αλλά οι νέες ανακαλύψεις πλοήγησης δείχνουν ότι οι ομάδες κυττάρων μοιάζουν λιγότερο με στρατιώτες που ακολουθούν ακριβείς εντολές και περισσότερο σαν ποδοσφαιριστές. «Όταν τους έρχεται η μπάλα, τι κάνουν;» ρώτησε:Παίρνουν αποφάσεις εν κινήσει και προσαρμόζονται στο μεταβαλλόμενο περιβάλλον.
«Συνειδητοποιούμε ότι υπάρχει πολύ περισσότερος έλεγχος στο επίπεδο των κυττάρων», είπε ο Gilmour. "Και παίρνουν τις αποφάσεις μαζί."
