Οι ερευνητές έχουν μια νέα θεωρία σχετικά με το τι προκαλεί το Αλτσχάιμερ και όχι την πλάκα

Το 1906, ο Alois Alzheimer, ψυχίατρος και νευροανατόμος, ανέφερε σε μια συγκέντρωση ψυχιάτρων στο Tübingen της Γερμανίας "μια ιδιόμορφη σοβαρή διαδικασία ασθένειας του εγκεφαλικού φλοιού".

Η περίπτωση ήταν μια 50χρονη γυναίκα που υπέφερε από απώλεια μνήμης, αυταπάτες, παραισθήσεις, επιθετικότητα και σύγχυση – όλα αυτά επιδεινώθηκαν μέχρι τον πρόωρο θάνατό της πέντε χρόνια αργότερα.

Στην αυτοψία, η Αλτσχάιμερ παρατήρησε διακριτικές πλάκες στον εγκέφαλό της. Αυτές οι πλάκες - συστάδες αμυλοειδούς-βήτα πρωτεΐνης - εξακολουθούν να θεωρούνται η αιτία της νόσου του Αλτσχάιμερ.

Ωστόσο, αυτή η θεωρία έχει δύο μεγάλα προβλήματα.

Πρώτον, δεν εξηγεί γιατί πολλά άτομα (ακόμη και ηλικιωμένοι) έχουν πλάκες στον εγκέφαλό τους απουσία νευρολογικών συμπτωμάτων, όπως απώλεια μνήμης.

Δεύτερον, οι κλινικές δοκιμές για φάρμακα που μειώνουν αυτές τις πλάκες ήταν ανεπιτυχείς – με μια πρόσφατη εξαίρεση, αλλά περισσότερες αργότερα.

Όταν η πρωτεΐνη αμυλοειδούς-βήτα συσσωρεύεται με τη μορφή πλακών (αδιάλυτες μάζες), η αρχική διαλυτή μορφή της πρωτεΐνης, η οποία εκτελεί σημαντικές λειτουργίες στον εγκέφαλο, καταναλώνεται και χάνεται.

Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι τα μειωμένα επίπεδα του διαλυτού αμυλοειδούς-βήτα – που ονομάζεται αμυλοειδές-βήτα 42 – έχουν οδηγήσει σε χειρότερα κλινικά αποτελέσματα ασθενών.

Σε μια πρόσφατη μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Journal of Alzheimer's Disease , ερευνήσαμε εάν είναι η ποσότητα των πλακών στον εγκέφαλο ή η ποσότητα του αμυλοειδούς-βήτα 42 που παραμένει πιο σημαντική για την εξέλιξη της νόσου του Αλτσχάιμερ.

Για να απαντήσουμε σε αυτό το ερώτημα, μελετήσαμε δεδομένα για μια ομάδα ανθρώπων που έχουν μια σπάνια κληρονομική γονιδιακή μετάλλαξη που τους θέτει σε υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν νόσο του Αλτσχάιμερ. Οι συμμετέχοντες προέρχονταν από τη μελέτη κοόρτης του Δικτύου Αλτσχάιμερ με κυρίαρχη κληρονομικότητα.

Διαπιστώσαμε ότι η εξάντληση του αμυλοειδούς-βήτα 42 (η λειτουργική έκδοση του αμυλοειδούς-βήτα) είναι πιο επιβλαβής από την ποσότητα των πλακών (οι αδιάλυτες μάζες του αμυλοειδούς βήτα).

Οι συμμετέχοντες είχαν κατά μέσο όρο τρία χρόνια παρακολούθησης και βρήκαμε ότι όσοι είχαν υψηλά επίπεδα αμυλοειδούς-βήτα 42 στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό τους (το υγρό γύρω από τον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό) προστατεύονταν και η γνωστικότητά τους διατηρήθηκε κατά την περίοδο της μελέτης. /P>

Αυτό συμβαδίζει με πολλές μελέτες που έδειξαν σημαντικές λειτουργίες του αμυλοειδούς-βήτα 42 στη μνήμη και τη γνωστική λειτουργία.

Είναι επίσης σημαντικό επειδή μελετήσαμε άτομα με τη γενετική μετάλλαξη που αναπτύσσουν τη νόσο του Αλτσχάιμερ, μια ομάδα που θεωρείται ότι παρέχει τα ισχυρότερα στοιχεία που υποστηρίζουν την ιδέα ότι οι πλάκες αμυλοειδούς-βήτα είναι επιβλαβείς.

Ωστόσο, ακόμη και σε αυτήν την ομάδα, όσοι είχαν υψηλότερα επίπεδα αμυλοειδούς-βήτα 42 στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) παρέμειναν γνωστικά φυσιολογικά ανεξάρτητα από την ποσότητα των πλακών στον εγκέφαλό τους.

Αξίζει επίσης να αναφερθεί ότι σε ορισμένες σπάνιες, κληρονομικές μορφές της νόσου του Αλτσχάιμερ - για παράδειγμα, σε φορείς της λεγόμενης μετάλλαξης γονιδίου Osaka ή μετάλλαξης της Αρκτικής - οι άνθρωποι μπορεί να αναπτύξουν άνοια με χαμηλά επίπεδα αμυλοειδούς-βήτα 42 και χωρίς ανιχνεύσιμες πλάκες.

Αυτό υποδηλώνει ότι οι πλάκες δεν είναι η αιτία της άνοιας τους, αλλά μπορεί να είναι χαμηλά επίπεδα αμυλοειδούς-βήτα 42.

Lecanemab – η μία πρόσφατη εξαίρεση

Πώς θα επηρεάσουν τα ευρήματά μας την ανάπτυξη φαρμάκων και τις κλινικές δοκιμές για τη νόσο του Αλτσχάιμερ; Μέχρι την πρόσφατη δοκιμή με το lecanemab, ένα φάρμακο αντισωμάτων που μειώνει τις πλάκες, όλες οι δοκιμές φαρμάκων στη νόσο του Αλτσχάιμερ απέτυχαν.

Ορισμένα φάρμακα σχεδιάστηκαν για να μειώνουν τα επίπεδα του αμυλοειδούς-βήτα 42, με βάση το σκεπτικό ότι εάν μειωθούν τα επίπεδα της φυσιολογικής πρωτεΐνης, οι ασθενείς θα συσσωρεύσουν λιγότερες πλάκες. Δυστυχώς, αυτά τα φάρμακα συχνά χειροτέρευαν την κατάσταση του ασθενούς.

Το Lecanemab αναφέρθηκε πρόσφατα ότι έχει μια μικρή αλλά σημαντική επίδραση στη μείωση της γνωστικής έκπτωσης. Σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες, αυτό το φάρμακο αυξάνει τα επίπεδα του αμυλοειδούς-βήτα 42 στο ΕΝΥ.

Αυτό είναι, και πάλι, σύμφωνο με την υπόθεσή μας, ότι δηλαδή η αύξηση της φυσιολογικής πρωτεΐνης αμυλοειδούς μπορεί να είναι ευεργετική.

Θα μάθουμε περισσότερα όταν δημοσιευτούν τα αποτελέσματα της δοκιμής lecanemab. Αυτή τη στιγμή, το μόνο που έχουμε είναι ένα δελτίο τύπου από τους παρασκευαστές του φαρμάκου.

Πιστεύουμε ότι θα είναι σημαντικό για μελλοντικές δοκιμές να επικεντρωθούν στα επίπεδα του αμυλοειδούς-βήτα 42 και στο αν είναι ωφέλιμο να αυξηθούν και να αποκατασταθούν τα επίπεδά του σε κανονικές τιμές αντί να στοχεύσουμε την αφαίρεσή του.

Αυτό θα μπορούσε να επιτευχθεί με τη χρήση πρωτεϊνών παρόμοιων με το αμυλοειδές-βήτα 42 – τα λεγόμενα «ανάλογα πρωτεΐνης» – αλλά που συγκεντρώνονται λιγότερο από τις φυσικές.

Αυτή η προσέγγιση ενεργού αντικατάστασης πρωτεϊνών μπορεί να γίνει μια πολλά υποσχόμενη νέα οδός θεραπείας για τη νόσο του Αλτσχάιμερ και άλλες ασθένειες συσσώρευσης πρωτεϊνών, όπως το Πάρκινσον και η νόσος των κινητικών νευρώνων.

Andrea Sturchio, MD, PhD Student, Clinical Neuroscience, Karolinska Institutet; Kariem Ezzat, Research Scientist, Laboratory Medicine, Karolinska Institutet, και Samir EL Andaloussi, Καθηγητής Εργαστηριακής Ιατρικής, Karolinska Institutet