Αυτή η γονιδιακή θεραπεία θα μπορούσε να κρατήσει ήρεμους τους υπερδραστήριους νευρώνες που προκαλούν επιληπτικές κρίσεις

Περίπου 50 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως έχουν επιληψία. Ενώ η πλειοψηφία αυτών των ανθρώπων είναι σε θέση να χρησιμοποιήσει φάρμακα για να διαχειριστεί και να αποτρέψει τις κρίσεις τους, περίπου το ένα τρίτο δεν ανταποκρίνεται καλά σε αυτές τις θεραπείες.

Σε τέτοιες περιπτώσεις, η μόνη διαθέσιμη επιλογή για να τεθούν υπό έλεγχο οι κρίσεις είναι να αφαιρέσετε το τμήμα του εγκεφάλου όπου εμφανίζονται οι κρίσεις. Αλλά αυτή η διαδικασία είναι εξαιρετικά επικίνδυνη.

Δεδομένου ότι οι επιληπτικές κρίσεις προκαλούνται από υπερβολική δραστηριότητα των εγκεφαλικών κυττάρων (νευρώνων) σε συγκεκριμένα μέρη του εγκεφάλου, η δυνατότητα στόχευσης και απενεργοποίησης αυτών των νευρώνων θα μπορούσε κάλλιστα να αποτρέψει την εμφάνιση κρίσεων.

Χρησιμοποιώντας μια καινοτόμο νέα προσέγγιση γονιδιακής θεραπείας που αναπτύξαμε, μπορέσαμε να δείξουμε σε κυτταρικά και ζωικά μοντέλα ότι είναι δυνατό να στοχεύσουμε συγκεκριμένα τους νευρώνες που προκαλούν επιληπτικές κρίσεις.

Αυτό τους εμπόδισε στη συνέχεια να γίνουν υπερδραστήρια και να προκαλέσουν επιληπτικές κρίσεις στο μέλλον.

Αυτή η ανακάλυψη όχι μόνο έχει σημαντικές επιπτώσεις στη θεραπεία της ανθεκτικής στα φάρμακα επιληψίας, αλλά υπάρχει πιθανότητα να χρησιμοποιηθεί και για τη θεραπεία άλλων νευρολογικών καταστάσεων που προκαλούνται από υπερδραστικούς νευρώνες, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Πάρκινσον και των ημικρανιών.

Γονιδιακή θεραπεία

Η γονιδιακή θεραπεία λειτουργεί αλλάζοντας απευθείας τα γονίδια ενός ατόμου προκειμένου να θεραπεύσει μια ασθένεια ή πάθηση. Υπάρχουν μερικοί διαφορετικοί τρόποι για να το κάνετε αυτό.

Προηγούμενες μελέτες που χρησιμοποίησαν γονιδιακή θεραπεία για τη θεραπεία της επιληψίας σε ζωικά μοντέλα το έκαναν αυτό χρησιμοποιώντας έναν ιό που έχει αλλοιωθεί στο εργαστήριο, ώστε να μην είναι πλέον επιβλαβής. Οι ερευνητές θα διοχετεύσουν τον ιό στην περιοχή του εγκεφάλου όπου εμφανίζονται οι κρίσεις.

Στη συνέχεια, ο ιός θα εμφυτεύσει τμήματα DNA στα κύτταρα, διαμορφώνοντας αποτελεσματικά τον τρόπο λειτουργίας τους – καθιστώντας τα λιγότερο ενεργά και αποτρέποντας τις επιληπτικές κρίσεις.

Αν και αυτή η τεχνική είναι πολύ λιγότερο επεμβατική από τη χειρουργική επέμβαση στον εγκέφαλο, το πρόβλημα με τη μέθοδο είναι ότι επηρεάζει όλους τους νευρώνες στην περιοχή του εγκεφάλου – όχι μόνο αυτούς που προκαλούν τις κρίσεις.

Επίσης, αλλάζει μόνιμα τις ιδιότητες των κυττάρων που προσλαμβάνουν το DNA που παρέχεται από τον ιό, το οποίο μπορεί να τροποποιήσει μόνιμα τη λειτουργία του εγκεφάλου.

Αλλά το καινοτόμο νέο μας εργαλείο γονιδιακής θεραπείας έχει δείξει ότι είναι δυνατό να αλλοιωθούν μόνο τα εγκεφαλικά κύτταρα που προκαλούν επιληπτικές κρίσεις, αφήνοντας ανεπηρέαστους τους κοντινούς υγιείς νευρώνες. Μπορέσαμε να το κάνουμε αυτό εκμεταλλευόμενοι τον τρόπο με τον οποίο ρυθμίζεται κανονικά η γονιδιακή έκφραση.

Ο ρόλος των υποστηρικτών

Τα 20.000 περίπου γονίδια που έχουμε στο σώμα μας περιέχουν οδηγίες για την παραγωγή διαφορετικών πρωτεϊνών και μορίων. Αυτά τα γονίδια είναι συνήθως υπό τον έλεγχο γειτονικών τμημάτων DNA, που ονομάζονται προαγωγείς. Αυτά καθορίζουν εάν και πόση από μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη παράγεται. Διαφορετικά κύτταρα εκφράζουν διαφορετικές πρωτεΐνες ανάλογα με το ποιοι προαγωγείς είναι ενεργοί ή ανενεργοί.

Υπάρχει επίσης ένας ειδικός τύπος υποκινητή (που ονομάζεται «εξαρτώμενος από τη δραστηριότητα» προαγωγείς) που θα ενεργοποιείται μόνο ως απόκριση στα βιοχημικά σήματα που παράγονται από τους νευρώνες όταν πυροδοτούν έντονα – όπως κατά τη διάρκεια μιας κρίσης.

Εκμεταλλευτήκαμε αυτούς τους υποκινητές που εξαρτώνται από τη δραστηριότητα, δημιουργώντας μια γονιδιακή θεραπεία που ανιχνεύει και μειώνει τη διεγερσιμότητα των νευρώνων που προκαλούν επιληπτικές κρίσεις. Το κάναμε αυτό συνδέοντας προαγωγείς που εξαρτώνται από τη δραστηριότητα σε αλληλουχίες DNA που περιέχουν πρωτεΐνες που ηρεμούν τους νευρώνες.

Αρχικά δοκιμάσαμε το εργαλείο γονιδιακής θεραπείας σε νευρώνες που αναπτύχθηκαν σε ένα πιάτο και στη συνέχεια σε ποντίκια που είχαν επιληψία ανθεκτική στα φάρμακα. Δοκιμάσαμε επίσης αυτήν την τεχνική σε ανθρώπινους "μίνι εγκεφάλους" που έχουν αναπτυχθεί στο εργαστήριο.

Σε κάθε δοκιμή, ήμασταν σε θέση να δείξουμε ότι αυτή η νέα τεχνική γονιδιακής θεραπείας ήταν αποτελεσματική στην ηρεμία των υπερδραστηριοποιημένων νευρώνων που εμπλέκονται σε επιληπτικές κρίσεις, αφήνοντας ανεπηρέαστα τα υγιή κύτταρα παρευρισκομένων.

Αν και χρειάζεται περίπου μία ώρα για να ενεργοποιηθεί – μεγαλύτερη από την τυπική διάρκεια μιας κρίσης – η νέα γονιδιακή θεραπεία είναι εξαιρετικά αποτελεσματική στην πρόληψη των επακόλουθων κρίσεων.

Αυτό το κάνει επιλέγοντας αυτόματα ποιους νευρώνες θα θεραπεύσει και απενεργοποιώντας τους. Είναι επίσης σε θέση να επαναφέρει τους νευρώνες στην αρχική τους κατάσταση όταν η εγκεφαλική δραστηριότητα επανέλθει στο φυσιολογικό. Εάν εμφανιστούν ξανά κρίσεις, ο προαγωγέας είναι έτοιμος να ενεργοποιηθεί.

Επομένως, η θεραπεία πρέπει να χορηγείται μόνο μία φορά, αλλά έχει μόνιμο αποτέλεσμα – πιθανώς δια βίου.

Είναι σημαντικό ότι η θεραπεία δεν επηρέασε την απόδοση των ποντικών σε τεστ μνήμης και άλλης φυσιολογικής συμπεριφοράς (όπως τα επίπεδα άγχους, τη μάθηση και την κινητικότητά τους).

Είμαστε ενθουσιασμένοι από την ανακάλυψη γιατί θα μπορούσε κατ' αρχήν να φέρει την προοπτική της γονιδιακής θεραπείας σε ένα ευρύ φάσμα ατόμων με επιληψία ανθεκτική στα φάρμακα. Αλλά προτού η θεραπεία είναι έτοιμη για χρήση με αυτούς τους ασθενείς, θα χρειαστεί να την υποβάλουμε σε μια σειρά δοκιμών για να επαληθεύσουμε ότι μπορεί να κλιμακωθεί σε μεγαλύτερους εγκεφάλους.

Gabriele Lignani, Αναπληρωτής Καθηγητής, Κλινική &Πειραματική Επιληψία, UCL και Dimitri Kullmann, Καθηγητής Νευρολογίας, UCL