Ποια είναι η επίδραση της μεθυλίωσης του DNA στη γονιδιακή έκφραση

Η επιγενετική είναι η μελέτη κληρονομήσιμων αλλαγών στην έκφραση γονιδίων ή κληρονομήσιμων αλλαγών στο φαινότυπο ενός συγκεκριμένου οργανισμού που δεν συμβαίνουν λόγω των αλλαγών στην αλληλουχία νουκλεοτιδίων ενός γονιδίου . Η επιγενετική ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης παίζει κρίσιμο ρόλο στη λειτουργία του κυττάρου καθώς εμπλέκεται στην έκφραση του ειδικού γονιδίου του ιστού, στην αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ και στη γονιδιωματική αποτύπωση (η έκφραση των γονιδίων με τρόπο γονέα προέλευσης). Επιπλέον, διαταραχές στην έκφραση των γονιδίων που ρυθμίζονται επιγενετικά προκαλούν ασθένειες συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων. Οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στην επιγενετική ρύθμιση του γονιδίου είναι η μεθυλίωση του DNA, τα αμετάφραστα RNA, η δομή της χρωματίνης και η τροποποίηση. Αυτό το άρθρο περιγράφει την επίδραση της μεθυλίωσης του DNA στη γονιδιακή έκφραση.

Βασικές περιοχές που καλύπτονται

1. Τι είναι η Μεθυλίωση DNA
     – Ορισμός, Κατανομή στο γονιδίωμα, Σημασία
2. Ποια είναι η επίδραση της μεθυλίωσης του DNA στη γονιδιακή έκφραση
     – Συνάρτηση μεθυλίωσης
3. Ποιος είναι ο ρόλος της μεθυλίωσης του DNA στη κυτταρική λειτουργία
     – Ειδική για τον ιστό γονιδιακή έκφραση, αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ, γονιδιωματική αποτύπωση

Βασικοί όροι:Νησιά CpG, Μεθυλίωση DNA, Επιγενετική, Γονιδιωματική Αποτύπωση, Ειδική Γονιδιακή Έκφραση Ιστού, Απενεργοποίηση Χ

Τι είναι η μεθυλίωση DNA

Η μεθυλίωση DNA αναφέρεται στην προσθήκη μιας μεθυλικής ομάδας (-CH₃ ) στην αζωτούχα βάση κυτοσίνη (C) ομοιοπολικά στις θέσεις 5'-CpG-3'. Μια θέση CpG είναι μια περιοχή του DNA όπου το νουκλεοτίδιο κυτοσίνης ακολουθείται από ένα νουκλεοτίδιο γουανίνης κατά μήκος της κατεύθυνσης 5' προς 3' ενός γραμμικού κλώνου DNA. Η κυτοσίνη συνδέεται με το νουκλεοτίδιο γουανίνης μέσω μιας φωσφορικής ομάδας (ρ). Η μεθυλίωση του DNA ρυθμίζεται από τη μεθυλτρανσφεράση του DNA. Η μη μεθυλιωμένη και μεθυλιωμένη κυτοσίνη φαίνεται στο σχήμα 1 .

Εικόνα 1:Μη μεθυλιωμένη και μεθυλιωμένη κυτοσίνη

Οι μη μεθυλιωμένες τοποθεσίες CpG μπορούν είτε να κατανεμηθούν τυχαία είτε να ταξινομηθούν σε ομάδες. Τα συμπλέγματα των τοποθεσιών CpG ονομάζονται «νησιά CpG». Αυτές οι νησίδες CpG εμφανίζονται στην περιοχή προαγωγέα πολλών γονιδίων. Τα γονίδια του housekeeping, τα οποία εκφράζονται στα περισσότερα κύτταρα, περιέχουν μη μεθυλιωμένες νησίδες CpG. Σε πολλές περιπτώσεις, τα μεθυλιωμένα CpG νησίδες προκαλούν την καταστολή των γονιδίων. Ως εκ τούτου, η μεθυλίωση του DNA ελέγχει την έκφραση των γονιδίων σε διαφορετικούς ιστούς καθώς και σε συγκεκριμένους χρόνους της ζωής, όπως κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη. Καθ' όλη τη διάρκεια της εξέλιξης, η μεθυλίωση του DNA είναι σημαντική ως αμυντικός μηχανισμός στο κύτταρο ξενιστή για τη σίγαση των αντιγραφόμενων μετατιθέμενων στοιχείων, των επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών και του ξένου DNA όπως το ιικό DNA.

Ποια είναι η επίδραση της μεθυλίωσης DNA στη γονιδιακή έκφραση

Η επιγενετική σήμανση των θέσεων CpG των γονιδιωμάτων είναι μοναδική για τα είδη. Είναι σταθερό σε όλη τη διάρκεια της ζωής καθώς και κληρονομήσιμο. Πολλές θέσεις CpG μεθυλιώνονται στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Η κύρια λειτουργία της μεθυλίωσης του DNA είναι να ρυθμίζει τη γονιδιακή έκφραση ανάλογα με τις απαιτήσεις ενός συγκεκριμένου κυττάρου. Το τυπικό τοπίο μεθυλίωσης DNA στα θηλαστικά φαίνεται στην εικόνα 2 .

Εικόνα 2:Τοπίο μεθυλίωσης DNA σε θηλαστικά

Η γονιδιακή έκφραση ξεκινά από τη δέσμευση παραγόντων μεταγραφής στις ρυθμιστικές αλληλουχίες γονιδίων όπως ενισχυτές. Οι αλλαγές που επιφέρονται στη δομή της χρωματίνης από τη μεθυλίωση του DNA περιορίζουν την πρόσβαση των παραγόντων μεταγραφής στις ρυθμιστικές αλληλουχίες. Επιπλέον, οι μεθυλιωμένες θέσεις CpG προσελκύουν πρωτεΐνες περιοχής δέσμευσης μεθυλίου-CpG, στρατολογώντας τα σύμπλοκα καταστολέα που είναι υπεύθυνα για την τροποποίηση της ιστόνης. Οι ιστόνες είναι το πρωτεϊνικό συστατικό της χρωματίνης που αλλάζει την περιτύλιξη του DNA. Αυτό σχηματίζει πιο συμπυκνωμένες δομές χρωματίνης γνωστές ως ετεροχρωματίνη, αναστέλλοντας τη γονιδιακή έκφραση. Αντίθετα, η ευχρωματίνη είναι ένας τύπος χαλαρωμένων δομών χρωματίνης που επιτρέπει τη γονιδιακή έκφραση.

Ποιος είναι ο ρόλος της μεθυλίωσης του DNA στη λειτουργία των κυττάρων

Γενικά, τα μοτίβα μεθυλίωσης του DNA σε ένα συγκεκριμένο κύτταρο είναι πολύ σταθερά και συγκεκριμένα. Συμμετέχει στην έκφραση γονιδίου ειδικού ιστού, στην αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ και στη γονιδιωματική αποτύπωση.

Συγκεκριμένη για τον ιστό γονιδιακή έκφραση

Τα κύτταρα των ιστών διαφοροποιούνται για να εκτελέσουν μια συγκεκριμένη λειτουργία στο σώμα. Επομένως, οι πρωτεΐνες που χρησιμεύουν ως δομικά, λειτουργικά και ρυθμιστικά στοιχεία των κυττάρων θα πρέπει να εκφράζονται με διαφορικό τρόπο. Αυτή η διαφορική έκφραση των πρωτεϊνών επιτυγχάνεται από τα διαφορετικά πρότυπα μεθυλίωσης του DNA των γονιδίων σε κάθε τύπο ιστών. Καθώς τα γονίδια στο γονιδίωμα σε κάθε τύπο κυττάρων σε έναν συγκεκριμένο οργανισμό είναι τα ίδια, τα γονίδια που δεν χρειάζεται να εκφράζονται σε έναν ιστό περιέχουν μεθυλιωμένες νησίδες CpG στις ρυθμιστικές τους αλληλουχίες. Ωστόσο, τα πρότυπα μεθυλίωσης του DNA κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη διαφέρουν από αυτά στο στάδιο της ενηλικίωσης. Στα καρκινικά κύτταρα, το κανονικό πρότυπο μεθυλίωσης του DNA διαφέρει από ένα φυσιολογικό κύτταρο αυτού του ιστού. Τα πρότυπα μεθυλίωσης του DNA σε φυσιολογικά και καρκινικά κύτταρα φαίνονται στο σχήμα 3 .

Εικόνα 3:Μοτίβα μεθυλίωσης DNA σε φυσιολογικά και καρκινικά κύτταρα

Απενεργοποίηση του χρωμοσώματος Χ

Τα θηλυκά έχουν δύο χρωμοσώματα Χ ενώ τα αρσενικά έχουν ένα χρωμόσωμα Χ και ένα χρωμόσωμα Υ στο γονιδίωμά τους. Ένα από τα χρωμόσωμα Χ από τα θηλυκά θα πρέπει να απενεργοποιηθεί κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης. Αυτό επιτυγχάνεται με de novo μεθυλίωση. Η αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ το διατηρεί στο σιωπηλό στάδιο σχηματίζοντας ετεροχρωματίνη. Η απενεργοποίηση Χ αποτρέπει την έκφραση γονιδιακών προϊόντων που σχετίζονται με το χρωμόσωμα Χ διπλάσια από ό,τι στους άνδρες. Στα πλακούντα θηλαστικά, η επιλογή της αδρανοποίησης του χρωμοσώματος Χ είναι τυχαία. Ωστόσο, όταν είναι απενεργοποιημένο, παραμένει αθόρυβο καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής του. Ωστόσο, στα μαρσιποφόρα, το πατρικά προερχόμενο χρωμόσωμα Χ απενεργοποιείται αποκλειστικά.

Γονιδιακή αποτύπωση

Η γονιδιωματική αποτύπωση αναφέρεται στην επιλεκτική έκφραση γονιδίων ανάλογα με την προέλευση του γονικού χρωμοσώματος. Για παράδειγμα, το πατρικό αντίγραφο του αυξητικού παράγοντα 2 που μοιάζει με ινσουλίνη (IGF2 ) το γονίδιο είναι ενεργό ενώ το μητρικό αντίγραφο είναι ανενεργό. Ωστόσο, το αντίθετο ισχύει για το H19 γονίδιο, το οποίο βρίσκεται στενά στο IGF2 γονίδιο στο ίδιο χρωμόσωμα. Αποτυπώνονται περίπου 80 γονίδια του ανθρώπινου γονιδιώματος. Η μεθυλίωση του DNA είναι υπεύθυνη για την αδρανοποίηση ενός γονικού αντιγράφου ενός συγκεκριμένου γονιδίου.

Συμπέρασμα

Η ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης μέσω επιγενετικών αλλαγών στα γονίδια είναι ένα σταθερό και κληρονομικό χαρακτηριστικό πολλών γονιδιωμάτων. Ένας από τους βασικούς μηχανισμούς της επιγενετικής γονιδιακής ρύθμισης είναι η μεθυλίωση του DNA. Η μεθυλίωση του DNA είναι η μόνιμη προσθήκη μιας μεθυλικής ομάδας σε ένα υπόλειμμα κυτοσίνης σε μια θέση CpG. Οι μεθυλιωμένες νησίδες CpG κοντά στις ρυθμιστικές αλληλουχίες γονιδίων καταστέλλουν τη μεταγραφή των συγκεκριμένων γονιδίων. Ως εκ τούτου, αυτά τα γονίδια παραμένουν σιωπηλά. Η σιωπή των γονιδίων μέσω της μεθυλίωσης του DNA είναι σημαντική για την έκφραση γονιδίων για τον ιστό, την απενεργοποίηση Χ και τη γονιδιωματική αποτύπωση.

Αναφορά:

1. Lim, Derek H K και Eamonn R Maher. «Μεθυλίωση DNA:μια μορφή επιγενετικού ελέγχου της γονιδιακής έκφρασης». The Obstetrician &Gynaecologist, Blackwell Publishing Ltd, 24 Ιανουαρίου 2011, Διαθέσιμο εδώ.
2. Razin, A και H Cedar. «Μεθυλίωση DNA και έκφραση γονιδίων». Microbiological reviews., U.S. National Library of Medicine, Σεπτ. 1991, Διαθέσιμο εδώ.

Εικόνα Ευγενική προσφορά:

1. «Μεθυλίωση DNA» του Mariuswalter – Δική του εργασία (CC BY-SA 4.0)  μέσω Commons Wikimedia
2. «DNAme landscape» By Mariuswalter – Δικό έργο (CC BY-SA 4.0) μέσω Commons Wikimedia
3. «Μεθυλίωση DNA σε φυσιολογικό κύτταρο έναντι καρκινικού κυττάρου» Από τον Ssridhar17 – Δική του εργασία (CC BY-SA 4.0) μέσω Commons Wikimedia