Πώς μπορεί να επιδιορθωθεί το κατεστραμμένο DNA

Το κυτταρικό DNA υπόκειται σε βλάβες τόσο από εξωγενείς όσο και από ενδογενείς διεργασίες. Γενικά, το ανθρώπινο γονιδίωμα μπορεί να υφίσταται εκατομμύρια βλάβες την ημέρα. Οι αλλαγές στο γονιδίωμα προκαλούν σφάλματα στη γονιδιακή έκφραση, παράγοντας πρωτεΐνες με αλλοιωμένη δομή. Οι πρωτεΐνες παίζουν σημαντικό ρόλο στο εσωτερικό του κυττάρου εμπλέκοντας σε κυτταρικές λειτουργίες και κυτταρική σηματοδότηση. Επομένως, βλάβες στο DNA μπορεί να προκαλέσουν μη λειτουργικές πρωτεΐνες που τελικά οδηγούν σε καρκίνους. Επιπλέον, οι αλλαγές στο γονιδίωμα μπορεί να περάσουν στην επόμενη κυτταρική γενιά και να γίνουν μόνιμες αλλαγές γνωστές ως μεταλλάξεις. Ως εκ τούτου, είναι κρίσιμο να επιδιορθωθούν οι βλάβες του DNA, και ένας αριθμός κυτταρικών μηχανισμών εμπλέκονται σε αυτή τη διαδικασία. Μερικοί από αυτούς τους μηχανισμούς επιδιόρθωσης περιλαμβάνουν επισκευή εκτομής βάσης, επιδιόρθωση εκτομής νουκλεοτιδίων και επιδιόρθωση θραύσης διπλού κλώνου.

Βασικές περιοχές που καλύπτονται

1. Τι είναι οι Βλάβες DNA
     – Ορισμός, Αιτίες, Τύποι
2. Πώς μπορεί να επιδιορθωθεί το κατεστραμμένο DNA
     – Μηχανισμοί επιδιόρθωσης ζημιών
3. Τι συμβαίνει εάν οι βλάβες στο DNA δεν επιδιορθωθούν
     – Κυτταρικές αντιδράσεις για κατεστραμμένο κυτταρικό DNA

Βασικοί όροι:Άμεση αντιστροφή βάσεων, Βλάβη DNA, Επιδιόρθωση ζημιών διπλής έλικας, ενδογενείς παράγοντες, εξωγενείς παράγοντες, επιδιόρθωση μονόκλωνης ζημιάς

Τι είναι οι ζημιές στο DNA

Οι βλάβες στο DNA είναι οι αλλοιώσεις της χημικής δομής του DNA, συμπεριλαμβανομένης της έλλειψης βάσης από τη ραχοκοκαλιά του DNA, των αλλαγμένων χημικών βάσεων ή των σπασίμων διπλού κλώνου. Τόσο οι περιβαλλοντικοί λόγοι (εξωγενείς παράγοντες) όσο και οι κυτταρικές πηγές όπως οι εσωτερικές μεταβολικές διεργασίες (ενδογενείς παράγοντες) προκαλούν βλάβη στο DNA. Το σπασμένο DNA φαίνεται στην εικόνα 1.

Εικόνα 1:Σπασμένο DNA

Αιτίες:Εξωγενείς Παράγοντες

Οι εξωγενείς παράγοντες μπορεί να είναι είτε φυσικοί είτε χημικοί μεταλλαξιογόνοι παράγοντες. Οι φυσικοί μεταλλαξιογόνοι παράγοντες είναι κυρίως η υπεριώδης ακτινοβολία που παράγει ελεύθερες ρίζες. Οι ελεύθερες ρίζες προκαλούν τόσο μονόκλωνα όσο και δίκλωνα σπασίματα. Χημικά μεταλλαξιογόνα όπως αλκυλομάδες και αζωτούχες ενώσεις μουστάρδας συνδέονται ομοιοπολικά με βάσεις DNA.

Αιτίες:Ενδογενείς Παράγοντες

Οι βιοχημικές αντιδράσεις του κυττάρου μπορεί επίσης να αφομοιώσουν μερικώς ή πλήρως τις βάσεις στο DNA. Μερικές από τις βιοχημικές αντιδράσεις που αλλάζουν τη χημική δομή του DNA περιγράφονται παρακάτω.

• Αποπουρίνωση – Η αποπουρίνωση είναι η αυθόρμητη διάσπαση βάσεων πουρινών από τον κλώνο του DNA.
• Απυριμιδίωση – Η αποπυριμιδίωση είναι η αυθόρμητη διάσπαση των βάσεων πυριμιδίνης από τον κλώνο του DNA.
• Αποαμίνωση – Η απαμίνωση αναφέρεται στην απώλεια ομάδων αμίνης από βάσεις αδενίνης, γουανίνης και κυτοσίνης.
• Μεθυλίωση DNA – Η μεθυλίωση DNA είναι η προσθήκη μιας ομάδας αλκυλίου στη βάση κυτοσίνης στις θέσεις CpG. (Η κυτοσίνη ακολουθείται από γουανίνη).

Πώς μπορεί να επιδιορθωθεί το κατεστραμμένο DNA

Διάφοροι τύποι κυτταρικών μηχανισμών εμπλέκονται στην αποκατάσταση των βλαβών του DNA. Οι μηχανισμοί αποκατάστασης βλάβης στο DNA εμφανίζονται σε τρία επίπεδα. άμεση αναστροφή, επισκευή μονόκλωνων ζημιών και επιδιόρθωση ζημιών διπλής έλικας.

Άμεση αντιστροφή

Κατά την άμεση αντιστροφή των βλαβών του DNA, οι περισσότερες αλλαγές στα ζεύγη βάσεων αντιστρέφονται χημικά. Ορισμένοι μηχανισμοί άμεσης αντιστροφής περιγράφονται παρακάτω.

1. Ενεργοποίηση φωτογραφίας – Η υπεριώδης ακτινοβολία προκαλεί το σχηματισμό διμερών πυριμιδίνης μεταξύ γειτονικών βάσεων πυριμιδίνης. Η φωτοαντίδραση είναι η άμεση αναστροφή των διμερών πυριμιδίνης με τη δράση της φωτολυάσης. Τα διμερή πυριμιδίνης φαίνονται στο σχήμα 2.

Εικόνα 2:Διμερή πυριμιδίνης

2. MGMT – Οι αλκυλομάδες απομακρύνονται από τις βάσεις με μεθυλοτρανσφεράση μεθυλγουανίνης (MGMT).

Επισκευή μονόκλωνων ζημιών

Η επιδιόρθωση μονόκλωνης βλάβης εμπλέκεται στην επιδιόρθωση βλαβών σε έναν από τον κλώνο DNA στον διπλό κλώνο του DNA. Η επιδιόρθωση της εκτομής βάσης και η επιδιόρθωση της εκτομής νουκλεοτιδίων είναι οι δύο μηχανισμοί που εμπλέκονται στην αποκατάσταση της βλάβης σε μονής έλικος.

1. Επισκευή βασικής εκτομής (BER) – Στην επισκευή εκτομής βάσης, οι αλλαγές ενός νουκλεοτιδίου αποκόπτονται από τον κλώνο του DNA με τη γλυκοζυλάση και η DNA πολυμεράση συνθέτει εκ νέου τη σωστή βάση. Η επιδιόρθωση της βασικής εκτομής φαίνεται στην εικόνα 3 .

Εικόνα 3:BER

2. Επισκευή εκτομής νουκλεοτιδίων (NER) – Η επιδιόρθωση της εκτομής νουκλεοτιδίων εμπλέκεται στην επιδιόρθωση παραμορφώσεων στο DNA όπως τα διμερή πυριμιδίνης. 12-24 βάσεις αφαιρούνται από το σημείο της βλάβης με ενδονουκλεάσες και η DNA πολυμεράση συνθέτει εκ νέου τα σωστά νουκλεοτίδια.

Επισκευή ζημιών διπλού κλώνου

Η δίκλωνη βλάβη μπορεί να οδηγήσει σε αναδιάταξη των χρωμοσωμάτων. Η μη ομόλογη ακραία ένωση (NHEJ) και ο ομόλογος ανασυνδυασμός είναι οι δύο τύποι μηχανισμών που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση ζημιών σε διπλό κλώνο. Οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης ζημιών διπλού κλώνου φαίνονται στην εικόνα 4 .

Εικόνα 4:NHEJ και HR

1. Μη ομόλογη σύνδεση τέλους (NHEJ) – Η DNA λιγάση IV και ένας συμπαράγοντας γνωστός ως XRCC4 συγκρατούν τα δύο άκρα του σπασμένου κλώνου και ενώνουν ξανά τα άκρα. Το NHEJ βασίζεται στις μικρές ομόλογες ακολουθίες για την ανίχνευση συμβατών άκρων κατά την επανασύνδεση.
2. Ομόλογος ανασυνδυασμός (HR) – Ο ομόλογος ανασυνδυασμός χρησιμοποιεί πανομοιότυπες ή σχεδόν ίδιες περιοχές ως πρότυπο για επισκευή. Επομένως, οι αλληλουχίες σε ομόλογα χρωμοσώματα χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια αυτής της επιδιόρθωσης.

Τι συμβαίνει εάν οι βλάβες στο DNA δεν αποκατασταθούν

Εάν τα κύτταρα χάσουν την ικανότητά τους να επιδιορθώνουν βλάβη στο DNA, μπορεί να εμφανιστούν τρεις τύποι κυτταρικών αποκρίσεων στα κύτταρα με κατεστραμμένο κυτταρικό DNA.

1. Γήρανση ή βιολογική γήρανση – η σταδιακή επιδείνωση των λειτουργιών των κυττάρων
2. Απόπτωση – Οι βλάβες στο DNA μπορεί να προκαλέσουν κυτταρικούς καταρράκτες απόπτωσης
3. Κακοήθεια – ανάπτυξη αθάνατων χαρακτηριστικών, όπως ο ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός των κυττάρων που οδηγεί σε καρκίνο.

Συμπέρασμα

Τόσο οι εξωγενείς όσο και οι ενδογενείς παράγοντες προκαλούν βλάβες στο DNA που επιδιορθώνονται εύκολα με κυτταρικούς μηχανισμούς. Τρεις τύποι κυτταρικών μηχανισμών εμπλέκονται στην αποκατάσταση της βλάβης του DNA. Είναι η άμεση αντιστροφή των βάσεων, η επισκευή μονόκλωνων ζημιών και η επιδιόρθωση ζημιών με διπλό κλώνο.

Εικόνα Ευγενική προσφορά:

1. "Brokechromo" (CC BY-SA 3.0) μέσω Commons Wikimedia
2. "DNA With cyclobutane pyrimidine dimer" By J3D3 – Ίδιο έργο (CC BY-SA 4.0) μέσω Commons Wikimedia
3. " Dna repair base excersion en” By LadyofHats – (Δημόσιος Τομέας) μέσω Commons Wikimedia
4. “1756-8935-5-4-3-l” Από Hannes Lans, Jurgen A Marteijn και Wim Vermeulen – BioMed Central (CC BY 2.0) μέσω του Commons Wikimedia