Gabriel Phthalimide Synthesis

Η σύνθεση του Gabriel, που πήρε το όνομά του από τον Γερμανό επιστήμονα Siegmund Gabriel, περιλαμβάνει τη μετατροπή πρωτοταγών αλκυλαλογονιδίων σε πρωτοταγείς αμίνες. Το φθαλιμίδιο του καλίου χρησιμοποιείται κυρίως στην παρασκευή πρωτοταγών αμινών. Αυτή η αντίδραση γενικά περιλαμβάνει αλκυλίωση σουλφοναμιδίων και ιμιδίων, ακολουθούμενη από αποπρωτονίωση για τη λήψη αμινών.

Η μη εκλεκτική και αναποτελεσματική οδός για τις αμίνες είναι η αλκυλίωση της αμμωνίας.

• Θεωρία 

Το κύριο πλεονέκτημα αυτής της αντίδρασης είναι η αποφυγή έναντι της αλκυλίωσης. Η ιμίνη, ένα καλό πυρηνόφιλο, σχηματίζεται από την αντίδραση μεταξύ φθαλιμιδίου και υδροξειδίου του καλίου. Η ιμίνη ακολουθεί μια πυρηνόφιλη αντίδραση υποκατάστασης. Οδηγεί στο σχηματισμό ενός ενδιάμεσου – Ν-αλκυλοφθαλιμιδίου – με τη βοήθεια αλκυλαλογονιδίου. Περαιτέρω υδρόλυση αυτού του ενδιαμέσου αποδίδει πρωτοταγή αλκυλαμίνη.

Οι αρυλαμίνες δεν μπορούν να παρασκευαστούν με αυτήν τη μέθοδο, επειδή τα αρυλαλογονίδια δεν υποκαθιστούν πυρηνόφιλα.

• Μηχανισμός

Πρώτο βήμα:Μια αντίδραση οξέος-βάσης λαμβάνει χώρα όταν προστίθεται υδροξείδιο του καλίου στο φθαλιμίδιο. Το ιμίδιο αποπρωτονιώνεται από το ιόν υδροξειδίου. Το πρωτόνιο που προκύπτει είναι πιο όξινο από οποιαδήποτε απλή αμίνη (σταθεροποίηση συντονισμού παρέχεται από τις δύο γειτονικές ομάδες που μοιάζουν με καρβονύλιο), με αποτέλεσμα ένα ισχυρό πυρηνόφιλο - το ιόν ιμιδίου.

Δεύτερο βήμα:Ο ηλεκτροφιλικός άνθρακας του αλκυλαλογονιδίου προσβάλλεται από το πυρηνόφιλο ιόν ιμιδίου. Το άτομο αζώτου στη συνέχεια συνδέεται με τον ίδιο τον άνθρακα, αντικαθιστώντας το αλογόνο (φθόριο, χλώριο, βρώμιο ή ιώδιο) στο αλκυλαλογονίδιο. Ως αποτέλεσμα αυτής της αντίδρασης σχηματίζεται ένα Ν-αλκυλοφθαλιμίδιο.

Τρίτο βήμα:Ο μηχανισμός είναι πολύ παρόμοιος με την υδρόλυση εστέρων που καταλύεται από βάση, αλλά αντί για οξυγόνο, το άζωτο συνδέεται με την ομάδα R. Το ιόν υδροξειδίου διασπά το Ν-αλκυλοφθαλιμίδιο προσβάλλοντας το άτομο άνθρακα που συνδέεται με το άτομο αζώτου. Το άτομο οξυγόνου συνδέεται επίσης με το κατιόν στη βάση. Όταν το άτομο οξυγόνου αντικαθιστά το άτομο αζώτου στο φθαλιμίδιο, τα υδρογόνα που αποβάλλονται από το ιόν υδροξειδίου συνδέονται με το άτομο αζώτου που ανήκει στην ομάδα R.

Η μέθοδος Gabriel μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη σύνθεση πρωτοταγών αμινών από φθαλιμίδια. Αντί να χρησιμοποιηθεί μια υδατική βάση, μπορεί να χρησιμοποιηθεί όξινη υδρόλυση ή υδραζινόλυση για να ακολουθηθεί η διαδικασία. Με δευτεροταγή αλκυλαλογονίδια, η τεχνική Gabriel συνήθως αποτυγχάνει. Ένα άλλο μειονέκτημα αυτής της σύνθεσης είναι ότι παράγει χαμηλή απόδοση όταν χρησιμοποιείται όξινη/βασική υδρόλυση, ενώ η προσθήκη υδραζίνης μπορεί να καταστήσει τις συνθήκες σύνθεσης σχετικά σκληρές.

Το pKa του δεσμού NH του φθαλιμιδίου είναι 8,3. Τόσο η επαγωγική όσο και η επίδραση συντονισμού συμβάλλουν στην αυξημένη οξύτητα του δεσμού NH. Η οξύτητα του δεσμού NH αυξάνεται από την επαγωγική επίδραση δύο καρβονυλικών ομάδων. Η σταθεροποίηση συντονισμού της συζυγούς βάσης, που προκαλείται από την μετεγκατάσταση ηλεκτρονίων αζώτου με ομάδες καρβονυλίου, είναι το πιο σημαντικό αποτέλεσμα.

Όταν το άτομο αζώτου που συνδέεται με τον άνθρακα της ομάδας R αντικαθίσταται από ένα άτομο οξυγόνου στο φθαλιμίδιο, σχηματίζει μια σύνδεση με το υδρογόνο που αποβάλλεται από το ιόν υδροξειδίου.

Αντί της χρήσης βασικού υδροξειδίου, η αντίδραση μπορεί να πραγματοποιηθεί χρησιμοποιώντας όξινη υδρόλυση ή ακόμα και υδραζίνη. Και τα δύο, ωστόσο, έχουν μειονεκτήματα. Η απόδοση είναι ελάχιστη στην όξινη υδρόλυση και οι συνθήκες είναι σκληρές στην υδρόλυση υδραζίνης. Ως αποτέλεσμα, αυτά τα δύο παραλείπονται.

Περιορισμοί

Αυτή η αντίδραση χρησιμοποιείται για τον σχηματισμό πρωτοταγούς αλκυλαμίνης. Οι δευτεροταγείς και τριτοταγείς αμίνες δεν μπορούν να σχηματιστούν με τη σύνθεση φθαλιμιδίου Gabriel. Δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για το σχηματισμό αρυλαμίνης.

Πράγματα που πρέπει να θυμάστε:

1. Οι πρωτογενείς αμίνες παράγονται μέσω της διαδικασίας Gabriel Phthalimide Synthesis.
2. Τα πρωτογενή αλκυλαλογονίδια χρησιμοποιούνται για την παραγωγή πρωτοταγών αμινών στη μέθοδο Gabriel Phthalimide Synthesis. Το πρωτογενές αμίδιο παρασκευάζεται επίσης με φθαλιμίδιο.
3. Το ιόν υδροξειδίου αφυδρογονώνει το ιμίδιο όταν συνδυάζονται φθαλιμίδιο και υδροξείδιο του καλίου. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό ενός ισχυρού πυρηνόφιλου.
4. Το πυρηνόφιλο ιόν ιμιδίου προσβάλλει τον ηλεκτρόφιλο άνθρακα στο αλκυλαλογονίδιο.
5. Το άτομο αζώτου αντικαθιστά το αλογόνο στο αλκυλαλογονίδιο. Το άτομο αζώτου σχηματίζει μια σύνδεση με το άτομο άνθρακα, με αποτέλεσμα το σχηματισμό Ν-αλκυλοφθαλιμιδίου.
6. Το άτομο αζώτου συνδέεται με την ομάδα R, ενώ το άτομο άνθρακα προσβάλλεται από το ιόν υδροξειδίου του καλίου.

Συμπέρασμα

Η σύνθεση Gabriel που μετατρέπει αλκυλαλογονίδια σε πρωτοταγείς αμίνες, περιλαμβάνει την υδρόλυση ενός ιμιδίου. Το ιμίδιο είναι ένα μόριο με δύο ομάδες ακυλίου συνδεδεμένες με ένα άζωτο. Μόνο μία ομάδα αλκυλίου μπορεί να τοποθετηθεί στο άζωτο επειδή υπάρχει μόνο ένα υδρογόνο συνδεδεμένο με το άζωτο του φθαλιμιδίου. Αυτό σημαίνει ότι η σύνθεση Gabriel μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο για την παρασκευή πρωτοταγών αμινών. Το pKa του δεσμού NH του φθαλιμιδίου είναι 8,3. Τόσο η επαγωγική όσο και η επίδραση συντονισμού συμβάλλουν στην αυξημένη οξύτητα του δεσμού NH.